Charakterisierung und Modulation des pro-inflammatorischen molekularen Programms in hypoplastischen Lungen bei angeborener Zwerchfellhernie

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Richard Wagner
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565624816

Die angeborene Zwerchfellhernie (engl.: congenital diaphragmatic hernia; CDH) ist eine häufig auftretende angeborene Fehlbildung des Zwerchfells und der Lungen. An den Folgen der Lungenunreife sind seit 2000 weltweit mehr als 500.000 Neugeborene mit CDH gestorben (30%) und Überlebende leiden unter Langzeitfolgen. Obwohl CDH so häufig wie Mukoviszidose auftritt ist die Krankheit häufig unbekannt und die zugrundeliegende Pathobiologie ist ungenügend verstanden. Kinderchirurgen können den Defekt im Zwerchfell operativ verschließen, jedoch ist die ausgeprägte Lungenhypoplasie nur bedingt zu behandeln. Mit diesem Projekt ist es unser Ziel neueste Technologien zusammen mit modernen Stammzell-basierten Modellen zu nutzen, um die abnormale Lungenentwicklung bei CDH besser zu verstehen und darauf aufbauend neue pränatale Therapieoptionen zu etablieren. Wir haben zuletzt gezeigt, dass besonders pro-entzündliche Prozesse (z.B.: NF-kB Signalweg) in hypoplastischen CDH-Lungen pathologisch angereichert sind. Mit Zellkulturmodellen aus Patientenproben und dem etablierten Ratten-Modell und Schaf-Modell für CDH werden wir untersuchen wie anti-inflammatorische Therapie (z.B.: NF-kB Inhibition) zur Verbesserung des Lungenwachstums beitragen kann. Proteom-Profile von CDH-Rattenlungen zeigen pro-inflammatorische Veränderungen. Nun werden wir mittels Proteomics humane fötale CDH-Lungen untersuchen, um diese Ergebnisse aus dem Tiermodell zu prüfen und übertragen. Außerdem werden wir humane Lungenstammzellen aus Trachealaspiraten von intubierten Kindern mit CDH und Kontrollproben untersuchen und testen, ob diese pro-entzündliche Zytokine sezernieren, welche die normale Lungenentwicklung behindern können. In den genannten Tiermodellen werden wir dann versuchen, vorgeburtlich durch anti-inflammatorische Therapie die Lungenreifung positiv zu beeinflussen. Insgesamt wird mit diesem Projekt in verschiedenen humanen und Tiermodellen erforscht, ob die Überaktivierung von pro-inflammatorischen Prozessen zur Lungenhypoplasie bei CDH führt, und ob durch gezielte anti-inflammatorische pränatale Therapie eine Verbesserung der Lungenentwicklung bei CDH erreicht werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien, Frankreich, Kanada, USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Xingbin Ai, Ph.D.; Professorin Dr. Alexandra Benachi, Ph.D.; Professor Dr. Richard Keijzer, Ph.D.; Professorin Dr. Francesca Russo, Ph.D.