Erforschung der physiologischen und regenerativen Funktionen von herzresidenten hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen

• Antragsteller: Felix Gunawan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565645410

Hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC) bilden lebenslang alle Blutzellen und weisen eine hohe Vielfalt in ihrer Differenzierung und Funktion auf. Derzeit gibt es keine zuverlässigen Methoden, um HSPC in vitro zu züchten, ein zentrales Ziel für Therapien gegen Blutkrankheiten. Daher sind In-vivo-Studien entscheidend, um die molekularen Mechanismen und mikroökologischen Bedingungen zu identifizieren, die die Entwicklung, Funktion und Vielfalt der HSPCs steuern. Unsere Forschung mit Zebrafischen als Modell zeigt, dass Herzendothelzellen (Endokardzellen) eine Subpopulation von HSPCs erzeugen und erhalten. Diese HSPC-Subpopulation existieren in der Hochdruckumgebung des Herzens und sind dem Blutfluss ausgesetzt – im Gegensatz zu anderen HSPC-Nischen, die vor mechanischen Einflüssen geschützt sind. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Endokard-HSPCs hohen mechanischen Kräften ausgesetzt sind und daher spezialisierte Funktionen und Differenzierungsmöglichkeiten erwerben und als schnelle Responder fungieren, insbesondere bei Stresssituationen wie Infektionen oder Verletzungen. Um diese Hypothese zu untersuchen, haben wir neue Zebrafischmodelle für kardiovaskuläre Verletzungen durch Laserablation und vaskuläre bakterielle Infektion entwickelt. Diese Stressmodelle führen zu einer schnellen Rekrutierung von HSPC-marker positiven Zellen, so dass in weiteren Studien, die wir vorgeschlagen haben, erforschen kann woher diese Zellen stammen und welche Funktion sie übernehmen. Unser Projekt untersucht die Funktion und molekulare Regulation von endokardialen HSPCs während Entwicklung und Krankheit. Zunächst werden wir das Transkriptom von HSPCs im Endokard und aus blutflussgeschützten Nischen analysieren, sowie aus dem Endokard mit reduziertem Blutfluss und unterschiedlich regulierte Gene zwischen den beiden Populationen identifizieren. Besonderes Augenmerk liegt auf mechanosensitiven Genen, die in Endokard-HSPCs stark exprimiert werden. Durch gezieltes Ausschalten dieser Gene analysieren wir ihre Rolle für Differenzierung und Funktion der Zellen. Zweitens verfolgen wir die Schicksale von HSPCs, die in verschiedenen Entwicklungsstadien (embryonal bis erwachsen) aus dem Endokard stammen, und untersuchen ihre Beiträge zu verschiedenen hämatopoetischen Linien. Schließlich werden wir mit Hilfe von photokonversionsbasierte Abstammungstracing - Experimenten in den von uns etablierten Verletzungs- und Infektionsmodellen die Rekrutierung von HSPCs aus dem Endokard an Stellen mit Gefäßverletzungen und Infektionen untersuchen. Durch zellspezifische Ablation endokardialer HSPCs werden wir die Auswirkungen der Manipulationen auf die normale kardiovaskuläre Entwicklung sowie auf die Reaktionen auf Gefäßverletzungen und Infektionen testen. Insgesamt wird unsere Arbeit wichtige Einblicke in die Mechanismen liefern, durch die das Schicksal, die Funktion und das Verhalten von HSPC durch biomechanische Kräfte in verschiedenen hämatopoetischen Nischen reguliert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen