Spezifität der MAP-Kinase-interagierenden Kinasen MNK1 und MNK2 bei synaptischer Plastizität und Funktion

• Antragstellerin: Hanna Hoernberg, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565656382

Lernen und Gedächtnis beruhen auf plastischen Verbindungen zwischen Synapsen. Ein entscheidender Schritt für die Modulation synaptischer Funktionen und die Bildung stabiler Erinnerungen ist die Synthese neuer Proteine. Die Produktion synaptischer Proteine unterliegt einer strengen Kontrolle. Störungen dieses Prozesses können zu einer Vielzahl von Gehirnerkrankungen führen, einschließlich Alzheimer, Autismus und chronischen Schmerzen. Das Verständnis der Mechanismen, die die synaptische Proteinproduktion steuern, ist daher ein wesentlicher Schritt zur Entwicklung neuer Therapieansätze für diese Störungen. Die Serin/Threonin-Kinasen, Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) interagierende Kinasen 1 und 2 (MNK1 und MNK2), regulieren die Translation von mRNA in Proteine durch die Phosphorylierung des eukaryotischen Initiationsfaktors 4E (eIF4E). Da die eIF4E-vermittelte Translation eine zentrale Rolle bei der synaptischen Plastizität spielt, sind die MNKs als potenzielle Zielmoleküle für Erkrankungen des Nervensystems, die die Translation beeinträchtigen, von Interesse. Im Gehirn werden die MNKs in sich überschneidenden Neuronenpopulationen exprimiert, ihre individuelle Funktion ist jedoch nur unzureichend bekannt. Für die Weiterentwicklung der MNKs als pharmakologische Ziele ist ein tiefgreifendes Verständnis der funktionellen Spezialisierung der MNK-Proteine erforderlich. Dieses Projekt verfolgt das Ziel, die spezifischen Rollen von MNK1 und MNK2 in Bezug auf neuronale und synaptische Funktionen zu bestimmen. Unsere vorläufigen Studien zeigen, dass die Deletion von MNK1 oder MNK2 in Mäusen zu deutlich unterschiedlichen Veränderungen im synaptischen Proteom führt. Diese Unterschiede manifestieren sich in verschiedenen Verhaltensweisen bei MNK1- und MNK2-defizienten Mäusen. Basierend auf diesen Befunden postulieren wir, dass MNK1 und MNK2 unterschiedliche Aspekte der synaptischen Funktion durch die Modulation verschiedener mRNA-Pools über unterschiedliche Mechanismen steuern. Wir planen, diese Hypothese durch den Einsatz von synapsenspezifischer Massenspektrometrie, Ribosomen-Profiling sowie konfokaler und Elektronenmikroskopie in MNK1- und MNK2-defizienten Mäusen zu überprüfen. Konkret intendieren wir, (i) die neuronalen Upstream-Modulatoren und Downstream-Ziele von MNK1 und MNK2 zu entschlüsseln, (ii) die spezifischen Funktionen der MNKs bei der synaptischen Bildung und Aktivität zu bestimmen und (iii) zu erforschen, wie MNK1 und MNK2 die aktivitätsabhängige synaptische Translation beeinflussen. Zusammengefasst wird dieses Projekt grundlegende Einblicke in die Regulation verschiedener Aspekte neuronaler Funktionen durch die MNK-Proteine liefern. Die Ergebnisse werden unser Verständnis der Regulation der synaptischen Proteintranslation vertiefen und könnten zielgerichtete Behandlungsstrategien für neurologische Erkrankungen, die die Translation beeinträchtigen, aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen