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Projekt
Analyse von Metaboliten aus dem Darmmikrobiom als Modulatoren der tumoreigenen Immunogenität in den Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Conrad Rauber; Maria Paula Roberti, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537604907
Patienten mit mikrosatellitenstabilen kolorektalen Karzinomen (MSS-KRK) zeigen überwiegend kein Therapieansprechen auf die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI). In unseren Vorarbeiten mit präklinischen Tiermodellen konnten wir zeigen, dass das Ansprechen von MSS-KRK auf ICI (in Kombination mit Chemotherapie) von den lokalen Mikrobiota und Metaboliten im Darm abhängt und diese über systemische Effekte auf das Immunsystem einwirken können. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wäre eine Therapie von MSS-KRK mit einer ausgewählten Kombination von platinbasierter Chemotherapie und anti-PD-1-Antikörpern, zusammen mit immunogen wirksamen Darmbakterien eine interessante Perspektive. Darüber hinaus haben unsere Vorarbeiten gezeigt, dass der Mikrobiom-abhängige Ketonkörper- und Gallensäurestoffwechsel ebenfalls einen Einfluss auf das Therapieansprechen der Tumore haben könnte. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse stellen wir die Hypothese auf, dass aus dem Darmmikrobiom stammende Metabolite Tumormetastasen beeinflussen können, indem sie tumoreigene Genexpressionswege verändern, die die Immunogenität des Tumors verändern und damit auch das Ansprechen auf Immuntherapeutika beeinflussen können. Um diese Hypothese zu prüfen, werden wir mikrobielle Metabolite in den Tumorproben aus den Biobanken des GenoMiCC Konsortiums charakterisieren. Mithilfe unserer Hochdurchsatz-Immunoprofiling-Plattform werden wir Zelllinien und Organoide des Darmkrebses analysieren, um mikrobielle Metabolite zu charakterisieren, die tumoreigene Mechanismen der Immunerkennung modulieren. Schließlich werden wir potenzielle Kandidaten der mikrobiellen Metabolite in orthotopen KRK-Metastasierungsmodellen in Mäusen testen. Dieses Projekt soll mikrobielle Metabolite charakterisieren, die MSS-KRK-Tumore für Immuntherapien sensibilisieren können und damit das Spektrum therapeutischer Optionen erweitern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
