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Projekt
Einfluss mikrobieller Metabolite auf die Translationskontrolle bei der Therapieresistenz des kolorektalen Karzinoms
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Johannes Betge; Dr. Johanna Schott
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537604907
Die zelluläre Plastizität von Tumorzellen ist eine wichtige Grundlage für die Progression, Metastasierung, und die Therapieresistenz kolorektaler Karzinome. Die Rolle epigenetischer und transkriptioneller Veränderungen in der zellulären Plastizität werden aktuell vielfach untersucht, während der Einfluss der post-transkriptionellen Kontrolle in diesem Prozess noch weitgehend unbekannt ist. Der PI3K/mTOR-Signalweg ist ein zentraler Regulator der Translation, integriert dazu viele verschiedene extrazelluläre Signale, einschließlich mikrobieller Metabolite, und weist eine heterogene Expression und Aktivität im kolorektalen Karzinom auf. Wir stellen die Hypothese auf, dass spezifische mikrobielle Metabolite die Translationskontrolle und damit die zelluläre Plastizität und Therapieresistenz beim kolorektalen Karzinom, vermittelt durch mTOR-abhängige und -unabhängige Mechanismen, regulieren und steuern. Dazu werden wir die Aktivität und Heterogenität der Translationskontrolle in Organoiden und Mausmodellen des kolorektalen Karzinoms analysieren und dabei den Einfluss mikrobieller Metabolite vor und während der Therapie untersuchen. Mittels Einzelzell-Ribosom-Footprinting, RNASeq und Proteomanalysen werden wir einen detaillierten Einblick in die Translationseffizienz und die Translationsregulation einzelner Gene und Signalwege mit Bezug auf Therapieansprechen und –resistenz gewinnen. In Kooperation mit anderen Wissenschaftler:innen des GenoMiCC Konsortiums werden wir unsere Erkenntnisse aus der Analyse von longitudinal etablierten Organoiden mit Ergebnissen aus Mikrobiom- und Metabolom-Analysen zusammenführen. Dadurch soll dieses Projekt zur Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen und zur Überwindung der adaptiven Therapieresistenz beim kolorektalen Karzinom beitragen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
