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Projekt
Entschlüsselung der Rolle mikrobieller Metabolite bei der Modulation der MAPK- und Wnt-Signalwege und der Therapieresistenz beim kolorektalen Karzinom
Antragsteller
Professor Dr. Michael Boutros; Professor Dr. Matthias Ebert
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537604907
Das Darmmikrobiom und aus den Mikrobiota stammende Metabolite haben direkten und indirekten Einfluss auf das kolorektale Karzinom. Ihre Rolle bei der onkogenen Signalübertragung und deren Auswirkungen auf die Wirksamkeit von zielgerichteten Substanzen zur Therapie des Darmkrebses sind jedoch noch weitgehend unerforscht. Wir stellen die Hypothese auf, dass mikrobielle Metabolite aus dem Darmmikrobiom relevanten Einfluss auf onkogene Signalwege haben und so die Progression des Tumors und das Ansprechen auf die Therapie beeinflussen können. Das Ziel unseres Projektes ist daher die Identifizierung und Charakterisierung derjenigen mikrobiellen Metabolite, die Wnt- und MAPK-Signalwege im kolorektalen Karzinom (in)aktivieren und modulieren können und damit zur Progression und Therapieresistenz beitragen. Zu diesem Zweck werden wir phänotypische Profile von Metaboliten in Organoiden mit Transkriptomanalysen kombinieren und damit eine Kartierung der Metabolit-Organoid-Phänotypen erstellen. Da Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) eine wichtige Rolle in der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms spielt, werden wir die Rolle der von F. nucleatum produzierten Metabolite, einschließlich Butyrat, und weitere mikrobielle Metabolite und Substanzbibliotheken innerhalb des Konsortiums untersuchen. Wir werden von Patient:innen vor und während der Systemtherapie neuartige longitudinale Organoidlinien etablieren. Diese Modelle erlauben uns dann einen Einblick in die Interaktion von mikrobiellen Metaboliten mit Signalwegen in der Tumorprogression und Resistenzentwicklung. Anhand der bestehenden und neu generierten Organoidmodelle werden wir die potenziellen Auswirkungen von Wnt- und MAPK-modifizierenden Metaboliten in Kombinationstherapien beim kolorektalen Karzinom testen und die ihnen zugrunde liegenden Mechanismen charakterisieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
