Analyse der Rolle des Mikrobioms auf die zelluläre Plastizität des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms und deren Beitrag zur Therapieresistenz

• Antragsteller: Dr. Rene-Filip Jackstadt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537604907

Tumorzellen zeichnen sich durch erhöhte zelluläre Plastizität aus, die den Übergang zwischen verschiedenen Zellzuständen ermöglicht. Zudem wird Plastizität mit Krankheitsprogression und Therapieresistenz in Verbindung gebracht. Wir vermuten, dass komplexe transkriptionelle, epigenetische und mikrobielle Veränderungen im Tumor eng miteinander interagieren und damit die besondere phänotypische Plastizität von metastasierenden und therapieresistenten kolorektalen Karzinomen (KRK) fördern. Diese zelluläre Transformation, inklusive der z. B. durch TROP2 Expression gekennzeichneten fetalen Zelltransformation, kann die Progression und die Therapieresistenz des KRK befördern. Die molekularen Grundlagen dieser Veränderungen, deren Abfolge und Mechanismen bei Therapieresistenz und Progression im longitudinalen Verlauf, sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Mit unserem Projekt wollen wir daher die Interaktion des Mikrobioms mit der zellulären Plastizität und der damit verbundenen Zelltransformation im KRK untersuchen, um neue Angriffspunkte für die Therapie der Erkrankung zu identifizieren. Dazu werden wir ein neuartiges somatisches CRISPR-Cas9-Genome-Editing-Mausmodell verwenden. Dieses Modell ermöglicht die Analyse von Genotyp-Phänotyp-Assoziationen in der direkten Modellierung des humanen KRK. Auf der Grundlage verschiedener Multi-omics-Analysen auf Einzelzellebene (Epigenom und Transkriptom) in Kombination mit zeitlichen und funktionellen Analysen des Mikrobioms in longitudinalem Verlauf werden wir dabei die Rolle des Mikrobioms und seiner Metabolite bei der Tumorprogression beleuchten. Unsere besondere Expertise in der computergestützten Modellierung von Genregulationsnetzwerken und zellulärer Plastizität wird uns erlauben, die kritischen Schritte in der Entwicklung der zellulären Plastizität zu verstehen und deren Rolle im Kontext der Mikrobiota beim KRK zu untersuchen und zu definieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5806: Funktionelle Genomik und Mikrobiomik in der Präzisionsmedizin des kolorektalen Karzinoms
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Partnerorganisation: Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Kooperationspartnerin: Judith Zaugg, Ph.D.