Die Qualität des Genoms hängt mit der menschlichen Reproduktion zusammen

• Antragstellerin: Maria Krivega, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565829094

Die genetischen Mutationen, die der Unfruchtbarkeit beim Menschen zugrunde liegen, können sehr unterschiedlich sein, was die Entwicklung einheitlicher gezielter Diagnose- und schließlich Behandlungsansätze erschwert. Darüber hinaus bleibt die genetische Grundlage vieler Unfruchtbarkeitsfälle, einschließlich idiopathischer Keimzellaplasie und seltener genetischer Syndrome, weitgehend unbekannt, was Fragen zur Rationalität genetischer Diagnostik aufwirft. Stattdessen besteht ein dringender Bedarf, ein tieferes Verständnis der gemeinsamen molekularen Mechanismen zu gewinnen, die pathologischen Unfruchtbarkeitsphänotypen beim Menschen zugrunde liegen. Wir haben bereits gezeigt, dass unfruchtbare Individuen ähnliche Krankheitsphänotypen aufweisen, die mit genotoxischem Stress und veränderter Androgenrezeptor (AR)-Expression verbunden sind. In dem aktuellen Projekt möchten wir die Rolle der spezifischen Signalkaskade weiter erforschen, die Signale vom degenerierenden Genom übersetzt und die zelluläre Physiologie beeinflusst. Sie trägt über deregulierte Autophagie und die angeborene Immunantwort sowie die Erhaltung der Telomere im Zusammenhang mit menschlicher Unfruchtbarkeit zu den genotoxischen Stressphänotypen (GSP) bei. Der cGAS-STING-Weg spielt eine bedeutende Rolle bei der Übertragung von genotoxischem Stress und könnte jener universelle molekulare Mechanismus sein, der zu Pathologien des Gonadengewebes und folglich zur Unfruchtbarkeit beim Menschen führt. Während Dysfunktionen von Androgenen seit langem mit Unfruchtbarkeit sowohl bei Männern als auch bei Frauen in Verbindung gebracht werden, erweitert unsere Studie diese Perspektive, indem sie die Rolle der Androgenrezeptor-Signalisierung bei der Regulierung der genomischen Integrität untersucht, mit einem besonderen Fokus auf die Beteiligung des cGAS-STING-Wegs. Dieses Projekt zielt darauf ab, den Fokus von übermäßigen genetischen Sequenzierungsbemühungen auf die Charakterisierung molekularer Mechanismen zu verlagern, die ein großes Potenzial für die menschliche Reproduktionsmedizin haben und für die Entwicklung spezifischer diagnostischer Werkzeuge und potenziell Therapien für die Mehrheit der unfruchtbaren Patienten genutzt werden könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen