Schutz des remoten Myokards nach Herzinfarkt durch mitochondriale Komplex I-Hemmung.

• Antragstellerin: Dr. Katherine Sattler
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566002945

Ein Myokardinfarkt wird durch den Verschluß einer Herzkranzarterie hervorgerufen. Der von dieser Arterie versorgte Herzmuskel wird durch die Unterbrechung und die therapeutische Wiedereröffnung der Blutversorgung geschädigt (Ischämie-Reperfusionsschaden). Durch Umbauprozesse (Remodelling) des Herzmuskels entwickelt sich eine Herzmuskelschwäche, die ischämische Kardiomyopathie. In einem Herzen mit Herzinfarkt werden weitere Muskelanteile von intakten Herzkranzgefäßen versorgt („remotes Myokard“). Aber auch hier tritt nach einem Infarkt ein Remodelling auf, das zur Entwicklung der ischämischen Kardiomyopathie beiträgt. Eine der Ursachen dafür ist die Produktion von Sauerstoffradikalen (ROS) durch den Komplex I der Atmungskette In den Mitochondrien. In der Vergangenheit waren in vivo zur Hemmung der ROS-Produktion eingesetzte Substanzen (z.B. Cyclosporin A, Elamipretide (MTP-131)) im Tiermodell erfolgreich, beim Menschen hinsichtlich der Herzmuskelschwäche jedoch wirkungslos. Der Wirkstoff Anethol-Trithion, OP2113, wurde in vivo im Schaf und in der Ratte bisher für die Kurzzeitbeobachtung (5 Tagen bzw. drei Stunden) nach Herzinfarkt eingesetzt. In diesem Projekt soll die Langzeit-Wirkung von OP2113 zur Vermeidung einer ischämischen Kardiomyopathie untersucht werden. Im ersten Abschnitt des Projekts wird die Wirkung von OP2113 auf die Entwicklung der ischämischen Kardiomyopathie im Langzeit-Tiermodell untersucht. In gesunden Mäusen wird durch Abbinden und Wiedereröffnen einer Herzkranzarterie ein Ischämie-Reperfusionsschaden ausgelöst. OP2113 wird während der Reperfusion gegeben. Sham-Gruppen mit bzw. ohne OP2113-Gabe dienen als Vergleich. Die funktionellen und strukturellen Veränderungen aller Anteile des Herzmuskels werden mittels kardialer Magnetresonanztomographie nach 7 Tagen und nach 6 Wochen quantifiziert. Myokardschädigung und Herzinsuffizienz werden außerdem mittels klinischen Outcomes und Plasmawerten überwacht. Im zweiten Abschnitt wird die Wirkung von OP2113 auf molekularer Ebene erforscht. Hierfür wird im Herzmuskel der Versuchstiere in vitro die Expression relevanter Gene mittels Einzelzell-Sequenzierung untersucht. Zudem wird mittels Einzelzell-Sequenzierung die Immunantwort des Herzmuskels analysiert. Die Messung unterschiedlicher Parameter der Mitochondrienfunktion in Zellen des Herzmuskels soll Aufschluß über die Wirkung auf den Zellstoffwechsel geben. Im dritten Abschnitt wird die Wirkung von OP2113 in humanen Zellen untersucht, um die Translationsmöglichkeit in den Menschen zu testen. Dafür werden die Analysen der Gen-Expression und der Immunantwort mittels Einzelzellsequenzierung, der Mitochondrienfunktion und der Kontraktilität sowie der für Remodelling verantwortlichen Signalwege an humanen kardialen Organoiden durchgeführt. Diese multizellulären Aggregate stellen in der Zellkultur ein Äquivalent des Herzmuskels dar („Heart in a dish“) und eignen sich daher für das Medikamentenscreening auf multizellulärer Ebene.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Ibrahim Akin