Untersuchung und Verständnis des Reaktionsparameterraums für DNA-kodierte Chemie mit maßgeschneiderten Laborautomaten und hochentwickelter Statistik

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Andreas Brunschweiger; Professorin Dr. Katja Ickstadt; Professor Dr.-Ing. Norbert Kockmann
• Fachliche Zuordnung: Chemische und Thermische Verfahrenstechnik ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566029859

DNA-kodierte Bibliotheken (DELs) von arzneistoffartigen Molekülen sind eine weit verbreitete Technologie zur Identifizierung von Wirkstoffen. DELs beruhen auf Barcode-DNA-Oligomeren, die mit Substraten kovalent verbunden sind. Die DEL-Synthese besteht aus iterativen, kombinatorischen Zyklen der Molekülsynthese, des Lösungsmittelaustauschs und der enzymatischen Ligation von DNA-Barcode-Oligonukleotiden. Sie liefert umfangreiche Substanzbibliotheken für das Screening auf Targets. Vor allem die physikochemischen Eigenschaften des DNA-Barcode bestimmen die Auswahl von Reaktionsmedien und -bedingungen für die DNA-kodierte Chemie. Es ist derzeit eine Herausforderung, den Reaktionsbedingungsraum für die DNA-kodierte Chemie zu definieren. Der automatisierte Laboraufbau mit integrierten Sensoren, chemischer Analytik und eigenständiger Regelung auf der Grundlage fortschrittlicher statistischer Analysen und Versuchsplanung ermöglicht die notwendigen umfangreichen experimentellen Untersuchungen, um den Reaktionsbedingungsraum für die DNA-kodierte Chemie abzustecken. Dabei werden statistische Methoden einen entscheidenden Beitrag zum Design von Experimenten, zur Analyse der Datensätze und zur Interpretation der Ergebnisse leisten. Wir werden automatisierte Batch- und Flow- Laborgeräte entwickeln und diese im Zusammenspiel mit modernen statistischen Methoden für die Entwicklung von Methoden für die DNA-kodierte Chemie nutzen. Celluloseether werden als Zusätze in wässriger Lösung untersucht, um Reaktionen mit DNA-kodierten Substraten zu katalysieren und um DNA-Oligonukleotide in (trockenen) organischen Lösungsmitteln wie MeCN, Dichlorethan und Alkoholen für eine gegebene Reaktion zu lösen. Unser Ziel ist es, den kombinatorischen Lösungsmittel- und Additivraum (Celluloseether) für die Löslichkeit von DNA in verschiedenen Lösungsmitteln abzustecken. Um die Integrität der DNA in einem umfassenden Bedingungsraum zu untersuchen, wird ein DoE-Ansatz die Experimente für die Inkubation von DNA-Tags mit Katalysatoren und Reagenzien unter verschiedenen Bedingungen bestimmen. Die daraus erstellte Matrix von DNA-kompatiblen Reaktionsbedingungen wird das Translation von Reaktionen auf die DNA-kodierte Chemie erleichtern. Mit statistischen Regressionsansätzen als Methoden des maschinellen Lernens (ML) werden die Daten analysiert, um die Reaktionsbedingungen für ausgewählte Reaktionen vorherzusagen. Für diese Reaktionen wird eine hohe Ausbeute an Zielmolekülen, ein breiter Substratbereich und eine geringe DNA-Schädigung angestrebt. Die aus diesem Projekt entwickelte ML-Toolbox mit Lernansätzen, Datensätzen und Readme-Dateien wird in zukünftigen Projekten als Dateninfrastruktur für die Entwicklung von DNA-kodierten chemischen Methoden verwendet. Ein langfristiges Ziel ist ein Satz an Laborgeräten und eine entsprechende ML-Modellinfrastruktur für die effizientere, datengestützte Entwicklung von Reaktionen für die DNA-kodierte Chemie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen