CFTR in der myeloiden Immunfunktion bei bakterieller Pneumonie/akutem Atemnotsyndrom (ARDS)

• Antragsteller: Jonathan Gillan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566108586

CFTR-Genmutationen mit der Folge funktionsgestörter CFTR-Ionenkanalproteine führen zu einer zystischen Fibrose (CF; Mukoviszidose), die von einer Vielzahl klinischer Symptome begleitet wird, mit vorherrschender Existenz in der Lunge. Meine vorherigen Arbeiten haben gezeigt, dass ein CFTR Defekt in Makrophagen deren Immunfunktion negativ beeinflusst. Jedoch stellt eine CFTR Fehlfunktion nicht nur ein Problem für Menschen mit Mukoviszidose dar. Neben einer erblich bedingten Mutation, können CFTR Defekte auch erworben werden, zum Beispiel als Reaktion auf äußere Reize, wie Zigarettenrauch und bakterielle Infektionen. In diesem Zusammenhang bin ich daran interessiert, die klinische Relevanz von erworbenen CFTR-Defekten und der daraus resultierenden Immundysfunktion in Makrophagen bei Nicht-CF-Erkrankungen zu erforschen. Wissenschaftler der Arbeitsgruppe (AG Kübler; Institut für Physiologie der Charité - Universitätsmedizin Berlin), die mir ihr Labor zur Durchführung dieses Projekts zur Verfügung stellt, konnten zeigen, dass eine bakterielle Lungenentzündung zu einem erworbenen Verlust von CFTR in Endothelzellen führt. Dies resultierte in einer geringeren Überlebensrate, sowie einer Verschlechterung der Pneumonie-Symptome, einschließlich Lungenödem und Inflammation. Ich stelle die Hypothese auf, dass ein erworbener Verlust der CFTR-Aktivität in Makrophagen im Zusammenhang mit einer bakteriellen Lungeninfektion auftritt. Dies ist ein wesentlicher und unterschätzter Faktor, der hinderlich bei der wirksamen Unterdrückung der Inflammation in der nicht-CF, ARDS-verursachenden bakteriellen Pneumonie ist. Außerdem präsumiere ich, dass die Wiederherstellung der CFTR-Funktion in myeloischen Zellen durch eine CFTR-Modulatoren Therapie zu einer verbesserten Wirtsabwehr beiträgt und das Abklingen der neutrophilen Inflammation beim Auftreten einer Pneumonie/ARDS unterstützt. Das nachstehend skizzierte Forschungsprogramm wird die genannte Hypothese mit den folgenden Zielen untersuchen: 1. Bewertung des Effekts einer bakteriellen Pneumonie auf die CFTR-Expression und -Aktivität in myeloischen Zellen der Lunge. 2. Charakterisierung des Effekts einer verminderten CFTR-Funktion auf die Makrophagen-Immunfunktion und die Auflösung der bakteriellen Inflammation in Pneumonie-Modellen. 3. Untersuchung des Potenzials der therapeutischen CFTR-Potenzierung in myeloiden Zellen zur Stärkung der Immunabwehr gegen die Pneumonie-assoziierte Lungen-Inflammation und ARDS.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle