Analyse der NLRP3-Inflammasom Aktivierung in Neutrophilen im Rahmen der metabolischen Dysfunktions-assoziierten steatotischen Lebererkrankung und Leberregeneration

• Antragsteller: Dr. Benedikt Kaufmann
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566158747

Die metabolische Dysfunktions-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) ist aktuell weltweit die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen. Während die MASLD durch Steatose gekennzeichnet ist, ist die metabolische Dysfunktions-assoziierte Steatohepatitis (MASH) zusätzlich durch lobuläre Entzündung charakterisiert. Die MASH hat gegenüber der MASLD ein höheres Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung hin zu schwerer Fibrose, Leberzirrhose und einem Leberzellkarzinom. Die Leber besitzt die einzigartige Fähigkeit zur Regeneration, wobei sie reseziertes bzw. verloren gegangenes Gewebe in Größe, Architektur und Funktion wieder herstellen kann. Die Leberregeneration unterteilt sich in Phasen mit einer komplexen Abfolge von durch Zytokine und Wachstumsfaktoren bestimmten Signalkaskaden. Das Vorliegen von Lebererkrankungen wie einer Leberfibrose, Leberzirrhose oder der MASLD beeinträchtigt nicht nur die Regenerationsfähigkeit der Leber sondern auch andere Organsysteme wie den Knochenmetabolismus. Sowohl bei der MASH als auch der Leberregeneration/-proliferation spielt die aseptische Entzündung eine wichtige Rolle als Reaktion auf eine Leberschädigung. Zellinteraktionen zwischen Immun- und Nicht-Immunzellen sowie in die Leber einwandernden und ortsständigen Zellen rufen eine Entzündungsreaktion hervor, die entweder zur Wiederherstellung einer Leberhomöostase (Leberregeneration) oder zu einer chronischen Leberentzündung und -fibrose (MASH) führt. In diesem Prozess spielen Neutrophile, die eine Leberentzündungen hervorrufen können, eine entscheidende Rolle. Neutrophile machen den größten Anteil zirkulierender Leukozyten aus und wandern als erste Immunzellen zum Ort der Entzündung. Inflammasome sind intrazelluläre Multiproteinkomplexe mit wichtiger Funktion bei der angeborenen Immunantwort und entscheidend beteiligt in der Regulation der Leberentzündung. Für das NLRP3-Inflammasom konnte eine wichtige Rolle bei der aseptischen Leberentzündung sowie der Fibrose gezeigt werden. Darüber hinaus ist das NLRP3-Inflammasom für Zellinteraktionen und -kommunikation zwischen Hepatozyten, Sternzellen und Immunzellen von Bedeutung. In diesem Projekt sollen zelluläre Interaktionen mittels neu entwickelter räumlicher single-cell Analyse sowie die Rolle der NLRP3-Expression in Neutrophilen in der MASH und Leberregeneration untersucht werden. Hierzu wird eine neutrophilen-spezifische Nlrp3-Knockout Maus gezüchtet und mittels einer Diät eine MASH induzieren. Darüber hinaus wird eine partielle Hepatektomie durchgeführt. Anschließend werden die mikroskopischen Zellinteraktionen, Neutrophile Subpopulationen und der Knochenmetabolismus näher charakterisiert. Die Ergebnisse dieses Projekts werden neue Einblicke in die räumliche Zellkommunikation und die NLRP3-abhängigen leberspezifischen zellulären Interaktionen und Signale im Rahmen der MASH und Leberregeneration bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen