Kontrolle des Schaltverhaltens und der Physiologie von HCN-Kanälen durch neu identifizierte Interaktions- partner

• Antragsteller: Dr. Gerd Zolles
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566211124

HCN-Kanäle sind unspezifische Kationenkanäle, die durch Hyperpolarisation des Membranpotentials aktiviert und durch intrazelluläre Nukleotide (cAMP) moduliert werden. Im Säugergehirn sind sie in eine Vielzahl physiologischer Prozesse involviert, wie Schrittmacherfunktionen, dendritische Integration postsynaptischer Potentiale, Regulation neuronaler Erregbarkeit, Resonanzphänomene und Gedächtnis. Diese sehr unterschiedlichen Prozesse erfordern Kanäle mit auf die jeweiligen Bedingungen und Aufgaben abgestimmten Eigenschaften. Ähnlich wie andere Ionenkanäle sind HCN-Kanäle makromolekulare Proteinkomplexe, die sich aus den Pore-bildenden und assoziierten Proteinen zusammensetzen; letztere modulieren und steuern die biophysikalischen Eigenschaften der Kanäle und ermöglichen so deren optimale Anpassung an die jeweiligen Anforderungen. In jüngsten Proteomanalysen nativer HCN-Kanäle aus dem Mäusegehirn konnten wir mit den Proteinen HCN-ip1 und 2 zwei bisher nicht bekannte Kanaluntereinheiten, zusätzlich zu den etablierten, identifizieren. Erste Untersuchungen in heterologen Expressionssystemen (Epithelzellen, Xenopus Oozyten) ergaben, dass die Assoziation dieser Proteine die biophysikalischen Eigenschaften der HCN-Kanäle erheblich modifizieren: So wird die Spannungsabhängigkeit der Aktivierung um 30 - 40mV zu negativeren Membranpotentialen verschoben und zudem dieser Effekt auf das Schaltverhalten der Kanäle durch cAMP und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) gesteuert. Das erhebliche Ausmaß ihres Effektes, sowie seine Modulierbarkeit durch zelluläre Signalwege prädestinieren die HCN-ip1, 2 Proteine dazu, um die Bandbreite von HCN-Kanälen mit unterschiedlichen, auf die jeweiligen Anforderungen abgestimmten, Eigenschaften erheblich zu erweitern. Mit Hilfe proteomanalytischer, biochemischer und elektrophysiologsicher Experimente sollen die molekularen Grundlagen der Wirkung von HCN-ip 1 und 2 aufgeklärt und ihre Bedeutung für die Signalübertragung im Nagergehirn untersucht werden. Es ist davon auszugehen, dass die geplanten Untersuchungen sowohl zur Neuinterpretation bekannter HCN-Kanal abhängiger Prozesse beitragen, als auch zur Identifizierung neuer Funktionen dieser Kanäle führen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen