Die regulatorische Rolle von Il-6 auf die Frakturheilung und MASH-Progression in einem murinen Western Diät Modell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Benedikt Kaufmann; Dr. Tanja Carina Maisenbacher
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566272247

Pseudarthrosen sind eine schwerwiegende Komplikation der Frakturheilung, deren Entstehung nach wie vor unzureichend verstanden ist. Sie erfordern eine komplexe Behandlung und stellen eine erhebliche sozioökonomische Belastung dar. Adipositas, metabolisches Syndrom und assoziierte Lebererkrankungen (MASLD/MASH) sowie Prä-/Diabetes begünstigen die Pseudarthrosenentstehung. 49 % aller Erwachsenen in Deutschland sind übergewichtig oder adipös, die Prävalenz von MASLD/MASH wird mit 21 %, die von Diabetes mit 7-10 % angegeben. Diese Erkrankungen sind durch chronische Inflammation (z.B. erhöhtes IL-6, TNF-α, GM-CSF) und erhöhte Neutrophilenrekrutierung gekennzeichnet. Frakturen lösen während der Heilung Entzündungen aus, die zu einem weiteren Fortschreiten der beschriebenen Krankheiten sowie zu einer gestörten Frakturheilung führen können. Es wird angenommen, dass die lokale Entzündung reduziert wird, was die Frakturheilung verzögert und gleichzeitig den Austritt von Neutrophilen aus dem Knochenmark und ihre Rekrutierung in die Gewebe verstärkt. Dies begünstigt wiederum Entzündungen und Fibrose in Geweben, z.B. Leber, Muskel oder Fettgewebe. Um das Fortschreiten von MASH, Prä-/Diabetes zu verhindern und die Frakturheilung zu verbessern, könnte eine Hemmung der Entzündungskaskade von Vorteil sein. Dieses soll im vorliegenden Projekt durch Hemmung von Il-6 als ein Schlüsselregulator von Entzündungen erzielt werden. Ab einem Alter von 8 Wochen erhalten männliche C57BL/6J-Mäuse 15 Wochen lang ad libitum eine "Standard Diet" (SD / N = 130) oder eine "Western Diet" (WD: 60 kcal% Fett, 20 kcal% Fruktose, 20 kcal% Eiweiß / N = 130), um MAFLD/MASH und Insulinresistenz zu induzieren. Nachfolgend wird ein Glucose- und Insulintoleranz durchgeführt. Eine Woche später erfolgt eine standardisierte geschlossene Fraktur der Femora, wobei die Hälfte der Tiere (N = 65 pro SD- & WD-Gruppe) 30 min und 48 h postoperativ eine Injektion mit einem neutralisierenden anti-murinen IL-6-Antikörper (2,0 mg/kg KG) erhalten. Die Mäuse werden an den Tagen 2, 7, 14 und 28 euthanasiert und Blut sowie Gewebe (Knochen, Muskel, Fettgewebe, Leber) zur Analyse entnommen. Die Knochen werden mittels Röntgen, µCT, 3-Punkt-Biegetest analysiert, histopathologische Veränderungen und Immunfärbungen für verschiedene neutrophile Granula werden durchgeführt. Veränderungen der Genexpression, die Mobilisierung von Neutrophilen, die Aktivierung von IL-6 und Insulin-Signalwegen werden außerdem untersucht. Die identifizierten Regulatoren werden nachfolgend in Serumproben von Patienten verifiziert. Dieses Projekt vereint die Expertise der Traumatologie und Viszeralchirurgie, um die Wechselwirkungen von Entzündung, Übergewicht und Diabetes im Knochen und in der Leber zu analysieren. Dieser multidisziplinäre Ansatz bietet innovative Einblicke in die Rolle von Entzündungen im Kontext von Stoffwechselerkrankungen und der Frakturheilung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen