Therapie-induzierte Veränderungen in Leukämiestammzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Claudia Lengerke
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566352518

FORSCHUNGSKONTEXT: Krebszellpopulationen sind heterogen und das Auswachsen von therapie-resistenten Subpopulationen ist die Grundlage für eine erneute Progression. Die akute myeloische Leukämie (AML) weist innerhalb eines Patienten eine große Heterogenität unter den leukämischen Zellen auf, wobei Subpopulationen von leukämischen Stammzellen (LSZ) sowohl für die Leukämieinduktion als auch für die Therapieresistenz von wesentlicher Bedeutung sind. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die therapieinduzierte Seneszenz die Umprogrammierung von Nicht-LSZ in LSZ erzwingt. Wir haben bereits festgestellt, dass sich LSZ selektiv der Erkennung durch NK-Zellen entziehen und dass eine Behandlung mit PARP1-Inhibitoren oder hypomethylierenden Substanzen (HMA) LSZ (bzw. AML-Zellen) für den Angriff durch NK-Zellen resensibilisiert. HYPOTHESE: "One-two-punch"-Konzepte können die Persistenz von Krebszellen überwinden. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein frühzeitiger Wechsel von der Chemotherapieinduktion zu HMA und dem Bcl2-Blocker Venetoclax (Ven) als Überbrückung bis zur Allotransplantation das Wachstum therapieresistenter LSZ hemmen könnte. Auf den Zellzustand ausgerichtete Langzeitstudien von LSZ in ihrer Nische im Knochenmark (BM) werden Mechanismen der Persistenz und neue Schwachstellen aufdecken, die genutzt werden können, um LSZ besser zu bekämpfen. ANSATZ: Die Rekrutierung für unsere "VenSwitch"-Studie begann im Oktober 2023. Patienten mit persistierenden Krebszellen am Tag 14 nach der Induktionschemotherapie werden auf HMA/Ven umgestellt, um die LSZ-Clearance zu verbessern und eine Krankheitspersistenz zu verhindern. Anhand des Materials aus dieser Studie werden wir die molekulare Zusammensetzung und den zellulären Zustand einzelner Leukämie- und Immun(NK-Zell)-Ökosysteme bei der Erstdiagnose, nach der Chemo-Induktion, nach der HMA/Ven-Behandlung und, falls vorhanden, in Rückfallproben untersuchen. Zusätzlich werden wir im Rahmen dieses Projekts eingehende Analysen der zellulären Seneszenz als zentralem Zustandswechsel im Zusammenhang mit der LSZ-Persistenz oder der de novo LSZ-Bildung durchführen. Neben immunphänotypischen und Einzelzell- (sc)RNA-seq-basierten Analysen werden wir Antikörper-basierte räumliche sc-CODEX- und MACSima- Analysen durchführen, um das Knochenmark als persistenzfördernde Nische zu untersuchen und zelleigene sowie umgebungsbedingte Schwachstellen in neuartige kombinatorische Behandlungen umzusetzen. Die Verhinderung des Wachstums von LSZ-Persistern zur Erleichterung der AML-Heilung wird in PDX-Modellen, die mit menschlichen Immunzellen kotransplantiert werden, weiter validiert. ORIGINALITÄT: Umfassende Langzeituntersuchung von AML-Zellen mit innovativem Zoom auf zelluläre Zustandswechsel, zelluläre Nachbarschaften und deren dynamische Immunogenität bei persistierenden Leukämien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen