Kombination von STING Agonisten und T-Zell-basierter Therapie gegen AML

• Antragsteller: Dr. Daniel Nixdorf, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566435897

Trotz Fortschritten in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) versterben die meisten Patienten. Allogene Stammzelltransplantationen bleibt die bis dato effektivste Behandlungsoption, ist jedoch nur für eine begrenzte Patientengruppe geeignet. T-Zell-basierte Therapien wie chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen und bispezifische T-Zell-Engager (TCE) haben bei B-Zell-Malignomen vielversprechende Ergebnisse gezeigt, stehen jedoch bei AML vor Herausforderungen wie Zielantigen-Heterogenität, therapiebedingten Toxizitäten und T-Zell-Dysfunktion. Darüber hinaus erschwert das immunsuppressive Tumormikromilieu (TME) der AML, das durch inhibitorische Rezeptoren, regulatorische Zellen und beeinträchtigte T-Zell-Funktion gekennzeichnet ist, die Wirksamkeit von T-Zell-basierten Immuntherapien. Die Überwindung dieser Barrieren ist entscheidend, um die Behandlungsergebnisse bei der AML zu verbessern. Strategien zur Modellierung des TME und zur Aktivierung weiterer Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems sind vielversprechend. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die extrinsische Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs (cyclic GMP–AMP synthase–stimulator of interferon genes) die Wirksamkeit von T-Zell-basierten Immuntherapien bei der AML erheblich steigert. Funktionelle IFNγ- und STING-Signalwege scheinen entscheidende Komponenten eines Rückkopplungssystems zwischen T und AML Zellen zu sein, welches zu einem ausgeprägten zytotoxischen T-Zell-Phänotyp führt. Wir möchten die zugrundeliegenden molekularen Signalwege weiter entschlüsseln (Ziel I). Hierfür werden wir unter anderem einen genomweiten CRISPR-Cas9-Screen in AML Zellen durchführen. Des Weiteren, möchten wir die Interaktionen im Immunsystem verstehen: Über das Zusammenspiel von AML-Zielzellen und T-Zellen hinaus wollen wir die Auswirkungen von und auf andere Immunzellen untersuchen (Ziel II). Dazu verwenden wir innovative in vitro-Kokultur-Systeme mit AML-, T-, NK-Zellen, dendritischen Zellen, Monozyten und Makrophagen sowie RNA-Sequenzierung. iPSC-abgeleitete 3D-Knochenmark-Organoide werden eingesetzt, um das TME besser nachzubilden. Hochauflösende konfokale Mikroskopie soll die Infiltration von primären AML-Zellen und T-Zellen im Knochenmark analysieren. Schließlich wollen wir die Wirksamkeit der Kombinationstherapie in einem klinisch relevanten humanisierten AML Mausmodell untersuchen (Ziel III). Der Einfluss des angeborenen und des adaptiven Immunsystems wird mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie analysiert. Einzelzell-RNA-Profile von Knockenmarksproben sollen transkriptionelle Veränderungen im AML-TME aufdecken. Diese Daten werden auch Aufschluss über potenzielle Toxizitäten, einschließlich des Risikos eines Zytokinsturms, bei der kombinierten Anwendung von STING-Agonisten und T-Zell-basierten Therapien geben. Unsere Studie könnte dadurch neue Ansätze zur Verbesserung der T-Zell-basierten Immuntherapie bei AML eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen