Kontrolle von Coxiella burnetii in Makrophagen durch Itaconat: Mechanismen von Transport, Aufnahme und anti-mikrobieller Aktivität

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Roland Lang; Professorin Dr. Anja Lührmann
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566461781

Coxiella burnetii ist der Erreger des Q-Fiebers, das in seiner chronischen Form schwere Entzündungen des Gefäßsystems verursacht. Da auch eine langdauernde Antibiotikagabe nur begrenzte Wirksamkeit zeigt, sind verbesserte Therapieansätze wünschenswert. Wir konnten zeigen, dass die TLR-Myd88-vermittelte Expression des Enzyms ACOD1 in infizierten Makrophagen über die Produktion von Itaconat das Wachstum von C. burnetii hemmt. Die Gabe von Itaconat konnte die Kontrolle des Bakterienwachstums in ACOD1-defizienten Makrophagen und Mäusen wieder herstellen. In dem vorliegenden Projekt sollen die Mechanismen untersucht werden, die der protektiven Wirkung von Itaconat bei Infektion mit C. burnetii zugrunde liegen. Unser erstes Ziel ist es, die molekulare Grundlage der Aufnahme und des intrazellulären Transports von Itaconat in Makrophagen durch die Untersuchung der Funktion von Transporten der SLC Genfamilie zu klären. Ein weiteres Ziel ist zu verstehen, wie Itaconat die anti-mikrobielle Funktion von Makrophagen verstärkt und wie es intrazelluläres Trafficking und die Biogenese der Coxiellacontaining vacuole beeinflusst. Schließlich werden wir die Effekte von Itaconat auf das bakterielle Transkriptom und spezifische metabolische Signalwege testen, um die direkte Inhibition von Wachstum und Überleben von C. burnetii aufzuklären. Wir erwarten, dass die erzielten Ergebnisse Makrophagen-vermittelte und direkte anti-mikrobielle Wirkungen von Itaconat beim Q-Fieber entschlüsseln und darüber hinaus auch von Relevanz für Infektionen mit anderen intrazellulären Erregern sein werden. Die hier antizipierten Mechanismen von Aufnahme und Transport von Itaconat sind außerdem von breitem Interesse im wachsenden Feld des Immunmetabolismus.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen