Mit heterozygoten dominanten Varianten in KPNA3 und KPNA4 assoziierte neurodegenerative Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Kindler
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566606007

Die hereditäre spastische Paraplegie (HSP) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch Schwäche und Spastizität der unteren Gliedmaßen infolge einer fortschreitenden Degeneration der oberen Motorneurone gekennzeichnet ist. Bislang wurden Varianten in mehr als 80 verschiedenen Genen mit HSP assoziiert. Vor kurzem haben wir verschiedene heterozygote Varianten von KPNA3 identifiziert, die mit HSP assoziiert sind. KPNA3 kodiert die Karyopherin-Untereinheit alpha 3 (KPNA3), ein Kerntransportrezeptor, der den Import nukleophiler Proteine durch den Kernporenkomplex in die Kernmatrix vermittelt. Unsere Studie weist somit zum ersten Mal auf einen gestörten nukleozytoplasmatischen Proteintransport als möglichen Pathomechanismus der HSP hin. Funktionelle Analysen zeigten, dass alle identifizierten KPNA3-Varianten in ihrer zellulären Häufigkeit, subzellulären Lokalisierung und/oder Erkennung von Frachtproteinen beeinträchtigt sind. Seitdem haben wir mehrere neue heterozygote KPNA3-Varianten identifiziert, die eine HSP, Ataxie oder andere neurologische Phänotypen verursachen. Zudem haben wir sechs verschiedene heterozygote de novo-Varianten in KPNA4, einem eng verwandten Paralog von KPNA3, gefunden. Bei allen Patienten stellt die identifizierte KPNA4-Variante die am wahrscheinlichsten pathogene genetische Veränderung dar. Bei betroffenen Personen sind neben Entwicklungsverzögerungen auch eine HSP, Ataxie, geistige Beeinträchtigungen und/oder verschiedene neuropsychiatrische Symptome zu beobachten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass pathogene heterozygote Varianten sowohl in KPNA3 als auch in KPNA4 zu sich überschneidenden Krankheitsphänotypen führen können, vor allem zu Störungen des Spastik-Ataxie-Phänotyp (SAP) Spektrums. Diese sind möglicherweise auf Defizite in gemeinsamen zellulären Signalwegen und somit auf ähnliche Pathomechanismen zurückzuführen. Das Hauptziel unseres Antrags ist, die molekularen Wirkungen und zellulären Funktionen von KPNA3 und KPNA4 besser zu verstehen, um Gemeinsamkeiten und Unterschiede zu erkennen. Darüber hinaus wollen wir herausfinden, wie unterschiedliche pathogene Varianten in KPNA3 und KPNA4 zur Entstehung von SAP-Spektrum-Störungen und anderen neurologischen Entwicklungsstörungen führen können. Daher werden wir verschiedene Assays verwenden, um das Protein-Protein-Interaktom beider Proteine, ihre molekulare Struktur, ihre intra- und intermolekularen Interaktionsmuster, ihre zelluläre Häufigkeit und ihre subzelluläre Verteilung zu ermitteln, und nachfolgend zu untersuchen, ob und wie diese Merkmale bei pathogenen KPNA3- und KPNA4-Varianten verändert sind. Die Ergebnisse des Projekts sollen nicht nur zu einem besseren Verständnis der zellulären Bedeutung von KPNA3/4 führen, sondern auch dazu beitragen, mögliche mit KPNA3/4-Varianten assoziierte Pathomechanismen zu erkennen. Langfristig sollen diese Erkenntnisse zur Entwicklung geeigneter Therapeutika für die Behandlung dieser genetischen Erkrankungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen