Krebsspezifische Fe(II)-Clathrochelat-Prodrugs zur gezielten Behandlung von fortgeschrittenem Lungenkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Andriy Mokhir
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566641146

Lungenkrebs ist die häufigste krebsbedingte Todesursache und wird häufig in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) macht etwa 85 % aller Lungenkrebsfälle aus. Obwohl es wirksame Behandlungsoptionen für NSCLC-Patienten gibt, die das ROS1-Fusionsgen tragen, können nur etwa 2 % der NSCLC-Patienten von dieser Therapie profitieren. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Strategien, die sowohl den primären Lungenkrebs als auch seine Metastasen in einer breiteren Patientengruppe wirksam behandeln können. Die chronische Aktivierung von ER-Stress ist mit Tumorprogression und einer schlechten Prognose bei NSCLC verbunden. Dies macht ER-Stress zu einem vielversprechenden therapeutischen Ziel. Durch die Erhöhung der Ansammlung von ungefalteten Proteinen in ER-gestressten Krebszellen kann die Unfolded Protein Response (UPR) überlastet werden, was zu einem pro-apoptotischen Programm führt. Ein klinisch zugelassenes Beispiel ist Bortezomib, der den ER-Stress verstärkt. Bortezomib hat in klinischen Studien gegen NSCLC Wirksamkeit gezeigt. Jedoch beeinflussen ER-Stress-induzierende Krebsmedikamente wie Bortezomib auch gesunde Zellen (z. B. Neutrophile), was ihr therapeutisches Fenster einschränkt. Daher ist die Entwicklung weniger toxischer ER-Stress-Induktoren ein entscheidender nächster Schritt. Die AG Mokhir hat Fe(II)-Clathrochelat C0 als einen vielversprechenden Wirkstoff identifiziert, der selektiv ER-Stress in Krebszellen induziert, indem er an ungefaltete Proteine im ER bindet und so den Zelltod der Krebszellen auslöst. Dieser Mechanismus wurde in vitro an verschiedenen Lungenkrebs-Zelllinien sowie in vivo im Lewis-Lungenkarzinom-Mausmodell nachgewiesen. Allerdings ist die Bindung von C0 an ungefaltete Proteine moderat und erfordert Konzentrationen von über 10 μM, was seine antikrebs- und antimetastatische Wirksamkeit einschränkt. Dieses Projekt zielt darauf ab, die Potenz und Spezifität von C0 zu verbessern, indem es in kovalente (Pro)Drugs umgewandelt wird. Dabei werden drei verschiedene Ansätze verfolgt, die in den Arbeitspaketen 1 und 2 beschrieben sind. Diese (Pro-)Drugs sollen gezielt kovalente Bindungen mit ungefalteten Proteinen im ER der Krebszellen eingehen, während gesunde Zellen geschont werden. Für zwei der drei Ansätze wurde bereits ein Proof-of-Concept erbracht, indem repräsentative (Pro-)Drugs synthetisiert und deren Wirkmechanismen validiert wurden. Der dritte Ansatz basiert auf einer elektrophilen Einheit, die als Arylboronsäure-Pinakolester maskiert ist. Diese Strategie wurde bereits von der AG Mokhir zur Entwicklung von Prodrugs verwendet. Dieses interdisziplinäre Projekt wird entscheidende Erkenntnisse liefern, die dazu beitragen werden, Fe(II)-Clathrochelat-basierte (Pro-)Drugs in klinische Studien zu überführen, wodurch neue therapeutische Optionen für NSCLC-Patienten bereitgestellt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen