Untersuchung der Rolle von Antikörpern gegen Adeno-assoziiertes Virus Typ 5 und Platelet Derived Growth Factor Rezeptor alpha auf Hautfibrose und interstitielle Lungenerkrankung in der Systemischen Sklerose

• Antragsteller: Dr. Dennis Bleck; Professor Dr. Armando Gabrielli
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566670393

Bei fibrotischen Erkrankungen kommt es durch pathologische Ablagerungen von extrazellulärer Matrix zu einem Funktionsverlust des betroffenen Gewebes. Dieser Funktionsverlust kann schwerwiegende Folgen haben. Tatsächlich sind bis zu 45 % der Todesfälle in den Industrieländern zumindest teilweise auf fibrotische Umbauprozesse zurückzuführen. Eine prototypische systemische fibrotische Erkrankung ist die systemische Sklerose (SSc). Autoantikörper, die agonistisch gegen den Platelet Derived Growth Factor Receptor α (PDGFRα) wirken, sind zentrale Mediatoren der Fibroblastenaktivierung. Viren werden seit langem als initiale Auslöser der SSc vermutet, jedoch fehlen bisher schlüssige Daten. Wir vermuten, dass die Bindung des Adeno-assoziierten Virus 5 (AAV5) an PDGFRα eine Immunantwort auslöst, die zum Verlust der Immuntoleranz gegen PDGFRα und zur Bildung von agonistischen Autoantikörpern gegen PDGFRα führt. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass AAV5 im Lungengewebe von SSc Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) vorkommt und dass AAV5 an PDGFRα bindet und dieses als Ankerpunkt für die Invasion von Zielzellen nutzt. Mittels Oberflächenplasmonresonanz konnte gezeigt werden, dass der monoklonale agonistische Anti-PDGFRα Antikörper VHPAM-Vκ16F4 an das AAV5-Kapsid bindet und hochaffine Komplexe mit PDGFRα und dem AAV5-Kapsid bildet. Die Bildung von Komplexen aus PDGFRα und AAV5-Kapsid konnte auch mit Anti-PDGFRα-Antikörpern nachgewiesen werden, die durch Immunoaffinitätsreinigung von SSc-Patienten gewonnen wurden. Wir planen die Quantifizierung und Isolierung von Antikörpern gegen AAV5 und PDGFRα. Die Anwesenheit von anti-AAV5/PDGFRα Antikörpern wird mit den verschiedenen Manifestationen von SSc korreliert. Zusätzlich werden AAV5/PDGFRα-reaktive B-Zellen isoliert und deren Affinitätsreifung gegenüber PDGFRα analysiert, um Hinweise zu sammeln, dass die Anwesenheit von AAV5 zu einer humoralen Autoimmunität gegen PDGFRα führen kann. Darüber hinaus soll die Rolle von Anti-AAV5/PDGFRα-Antikörpern bei der SSc-assoziierten ILD und Hautfibrose anhand von Lungenorganoiden und ex-vivo Hautschnitten untersucht werden. Für die Analyse stehen neben histologischen Methoden auch modernste spatial OMICS-Methoden zur Verfügung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler