ROS-Abwehr und Ferroptose bei der EMT/Plastizität-getriebenen Metastasierung

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Brabletz; Professor Dr. Felix B. Engel
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566707053

Die Ausbreitung und metastatische Besiedlung von Krebszellen in einer feindlichen Umgebung erfordert eine hohe Anpassungsfähigkeit. Die notwendige Plastizität von Krebszellen wird häufig durch eine vorübergehende und teilweise Aktivierung des epithelial-mesenchymalen Transition-Programms (EMT) erreicht, das auch eine hohe metabolische Plastizität verleiht. Anhand des KPC-Modellsystems für Bauchspeicheldrüsenkrebs konnten wir zeigen, dass hochplastische Krebszellen mit epithelialem Phänotyp (KPCep) die höchste Metastasierungskapazität haben, die bei Krebszellen mit geringer Plastizität unabhängig von ihrem Phänotyp (KPCmes und KPCZ) fast vollständig verloren geht. Dabei zeichnen sich KPCep-Zellen durch eine hohe Aktivität der ROS (reaktive Sauerstoffspezies)-Schutzmaschinerie, einschließlich des Glutathion-Systems (GST), aus. Dies ist mit einer starken Resistenz gegenüber dem Zelltodweg der Ferroptose verbunden, im Gegensatz zu den beiden wenig metastatischen Zelltypen, die einen geringeren ROS-Schutz und eine höhere Ferroptose-Empfindlichkeit aufweisen. Wir haben außerdem gezeigt, dass die niedrig metastasierenden Krebszellen eine reduzierte Expression von Faktoren aufweisen, die für die Synthese (Gclc, Gss), das Recycling (Gsr) und den Zieltransfer (GstA1, GstA4) von Glutathion entscheidend sind. Bemerkenswerterweise können wir uns die hohe Plastizität der KPCep-Zellen zunutze machen, die nach einer Behandlung mit TGF eine EMT durchlaufen. Diese EMT verleiht nicht nur pro-metastatische Eigenschaften, sondern regelt auch die Expression der genannten Glutathion-Enzyme herunter, was mit einer vorübergehenden Erhöhung der Ferroptose-Empfindlichkeit verbunden ist. Somit kann sowohl ein stabiler (in KPCmes) als auch ein vorübergehender (in TGF behandelten KPCep) mesenchymaler Phänotyp durch Ferroptose-induzierende Verbindungen erreicht werden. In der zweiten Förderperiode werden wir die Hypothese testen, dass die Plastizität hochmetastasierter Krebszellen ein therapeutisches Fenster mit herunterreguliertem ROS-Schutz und erhöhter Ferroptose-Empfindlichkeit bietet. Wir werden Zellkultur-, ex-vivo- und in-vivo-Modelle verwenden, um diese Hypothese zu überprüfen und neue therapeutische Strategien gegen hochgradig metastasierende Krebszellen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen