Funktion des GID-Ubiquitin-Ligase-Komplexes bei der Kontrolle des Stoffwechsels und der Lebensspanne

• Antragsteller: Professor Dr. Thorsten Pfirrmann
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566709590

Das Altern ist ein komplexer biologischer Prozess, der durch Signalwege reguliert wird, die Umwelt- und physiologische Signale wie die Verfügbarkeit von Nährstoffen integrieren, um die zelluläre Energiehomöostase aufrechtzuerhalten und die Lebensspanne zu beeinflussen. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Energiestoffwechsels, indem es den Proteinumsatz, die Lokalisation und die Aktivität von Stoffwechselfaktoren steuert. Welche spezifischen Komponenten des UPS die Energiehomöostase und das Altern kontrollieren, ist jedoch weitgehend unbekannt. Der GID-Komplex (glucose-induced degradation deficient) ist ein evolutionär konservierter E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex, der in Hefen unter glucosehaltigen Bedingungen Enzyme der Gluconeogenese abbaut und so den Stoffwechsel reguliert. Neue Erkenntnisse legen nahe, dass der GID-Komplex in Säugetieren die Energiehomöostase über die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) beeinflusst, einen zentralen Regulator des zellulären Energiestatus. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass der GID-Komplex phosphorylierte AMPK ubiquitiniert und deren Überaktivierung verhindert. Der Verlust der GID-Aktivität führt zu einer konstitutiven AMPK-Aktivierung, die katabole Prozesse wie Autophagie und Fettsäureoxidation unabhängig vom Energiezustand induziert. In Caenorhabditis elegans verlängert die RNAi-vermittelte Herunterregulation konservierter GID-Komplex-Untereinheiten signifikant die Lebensspanne und unterstreicht die zentrale Rolle dieses Komplexes bei der Langlebigkeitsregulation. In diesem Projekt untersuchen wir die mechanistische Wechselwirkung zwischen dem GID-Komplex und AMPK während des Alterns. Mithilfe von C. elegans-Mutanten, einschließlich RING-dead- und Knockout-Linien, analysieren wir, wie der Verlust des GID-Komplexes die Lebensspanne beeinflusst. Wir klären die spezifischen Rollen der AMPK-Paraloge aak-1 und aak-2 in der GID-abhängigen Langlebigkeit auf und untersuchen, wie der GID-Komplex mit anderen Stoffwechsel- und Altersregulatoren wie der Kalorienrestriktion und dem Insulin-/IGF-Signalweg interagiert. Darüber hinaus bewerten wir die altersabhängige Gesundheitsspanne von GID-defizienten Würmern, indem wir physiologische Funktionen wie Lokomotion und sensorische Reaktionen messen. Unsere Ergebnisse sollen die Regulation der Energiehomöostase und des Alterns durch den GID-Komplex aufdecken und potenziell konservierte Mechanismen zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien gegen altersbedingte Krankheiten und zur Verlängerung der Lebensspanne identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Karl Emanuel Busch