Molekulare Validierung von neuen Epstein-Barr-Virus (EBV)-Zielproteinen der antiviralen Therapieentwicklung gegen eine produktive Infektion

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Marschall
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566760749

Vertreter der Familie Herpesviridae beinhalten humane Hauptpathogene, die stark in der symptomatischen Ausprägung ihrer Infektion variieren. Die klinisch komplexesten und dominantesten Spezies, Epstein-Barr-Virus (EBV) und Cytomegalovirus (HCMV), wurden stets als zwei besonders problematische humane Herpesviren angesehen. Während EBV mit malignen Tumoren assoziiert ist und erst jüngst auch in einer kausalen Verknüpfung mit der Multiplen Sklerose (MS) erkannt wurde, verursacht HCMV sehr problematische Infektionen während der Schwangerschaft und während Situationen der Immundefizienz. Impfstoffe sind gegen beide Infektionen noch nicht zugelassen, wohingegen es grundlegende Unterschiede hinsichtlich der therapeutischen Optionen gibt. Während bis dato fünf Anti-HCMV-Medikamente zugelassen sind, ist noch keine einzige effektive Anti-EBV-Therapie verfügbar. Die kritischen Faktoren der herpesviralen Pathogenese werden einerseits in der hohen Viruslast und -produktivität gesehen (typischerweise HCMV), sowie andererseits in der dauerhaft anhaltenden Viruspersistenz, mit nichtproduktiv-latenten Phasen, welche Tumor-Assoziation und autoimmunbasierte Symptomatiken aufweisen (typischerweise EBV). Diese verhalten sich oft refraktär gegenüber konventionellen antiherpesviralen Therapieansätzen. Im Fall von EBV entstehen jedoch, neben der Latenz, regelmäßig auch Phasen der hohen Virusproduktivität in permissiven Geweben, welche durchaus für den Einsatz neuer antiviraler Medikamente zugänglich wären. Diese Zielsetzung, die sich gegen eine produktive EBV-Infektion richtet, erfordert neue Targeting-Strategien und Effizienz-optimierte Medikamente. Zuletzt konnten wir mechanistisch neue antivirale Konzepte und Medikamentenkandidaten gegen HCMV und verwandte humane Herpesviren entwickeln. Ein Wissenstransfer soll nun in ähnlicher Weise für EBV zur Validierung von neuen antiviralen Targets führen. Zu diesem Zweck, wurde das Projekt auf vier antivirale Zieloptionen fokussiert, nämlich eine inhibitorische Wirkung auf (i) die EBV-kodierte Proteinkinase (BGLF4), (ii) den viralen Kernkomplex des regulierten nukleären Egress (BFRF1–BFLF2), (iii) den zellulären Brückenfaktor (p32/gC1qR), der BGLF4 an diesen Egresskomplex rekrutiert, (iv) sowie wirtskodierte Proteinkinasen, die eine proherpesvirale Regulationsaktivität ausüben (CDKs 2, 4/6, 7, 8, 9). Im Ergebnis soll dieses Projekt die Frage der favorisierten Targeting-Optionen und antiviralen Wirkstoff-Effektivität beantworten. Eine entsprechende Validierungsaussage würde für die Nominierung von Kandidaten und für eine Behandlungsstrategie der produktiven EBV-Infektion sehr wichtige Voraussetzungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen