Mechanismen der chronischen Niereninsuffizienz induziert durch die JAK2-mutierte Hämatopoese

• Antragsteller: Professor Dr. Florian Heidel; Dr. Florian Siegerist
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566825502

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind hämatologische Erkrankungen, die häufig durch JAK2-V617F-Mutationen verursacht werden und zu chronischer Inflammation mit Endorganschäden führen. Bis zu 29 % der MPN-Patient*innen entwickeln eine chronische Nierenerkrankung (CKD), eine signifikant höhere Prävalenz als in der Allgemeinbevölkerung (10%). Die zugrunde liegenden Mechanismen, die JAK2-mutierte Hämatopoese mit der CKD verbinden, sind jedoch unbekannt. Dieses Projekt zielt darauf ab, die Pathophysiologie von CKD in JAK2-mutierten MPNs aufzuklären, insbesondere die Rolle der Mesangialzell-(MC)-Schädigung und der inflammationsbedingten glomerulären Umstrukturierung. Mithilfe transgener Jak2V617F-Mausmodelle und humaner Nierenbiopsien untersuchen wir mesangiale Veränderungen, extrazelluläre Matrixablagerungen und entzündliche Signalwege auf Einzelzellebene. Räumliche Proteom- und Einzelzell-Transkriptomanalysen sollen Zelltyp-spezifische Reaktionen sowie die Interaktion zwischen hämatopoetischen und renalen Zellen aufzeigen. Durch scRNA-Sequenzierung und Bulk-Proteomanalysen isolierter Glomeruli werden wir transkriptionelle und proteinbasierte Veränderungen in MCs identifizieren. Murine Chimärenmodelle ermöglichen zudem eine langfristige Untersuchung JAK2-mutierter klonaler Hämatopoese und deren Auswirkungen auf die Nierenfunktion. Zur Ergänzung dieser Analysen führen wir eine räumliche Proteomanalyse thrombogener Marker im Nierengewebe durch, um lokale prokoagulatorische Umgebungen zu charakterisieren. Darüber hinaus werden wir CRISPR-basierte funktionelle Screens in primären MCs nutzen, um zentrale molekulare Zielstrukturen der mesangialen Schädigung zu identifizieren. Wir werden mittels globaler JAK-Inhibition im Mausmodell einen therapeutischen Ansatz der MPN-assoziierten CKD untersuchen. Durch diesen interdisziplinären Ansatz gewinnen wir neue mechanistische Einblicke in JAK2-induzierte CKD und identifizieren potenzielle therapeutische Angriffspunkte. Die Kombination modernster molekularbiologischer Techniken mit präklinischen Krankheitsmodellen könnte den Weg für personalisierte Behandlungsstrategien ebnen, um Nierenschäden bei MPN-Patient*innen zu verhindern oder abzumildern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Nicole Endlich, Ph.D.; Privatdozentin Dr. Tina Schnöder