Charakterisierung einer neuen Antikörper-sezernierenden Zellpopulation und Untersuchung ihrer Bedeutung für die Autoimmunpathogenese

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Nina Chevalier
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566949448

Autoimmunerkrankungen wie SLE zeichnen sich durch chronische Entzündung und Immundysregulation aus, die durch Versagen der Selbsttoleranz entstehen, wobei genetische und umweltbedingte Faktoren eine Rolle spielen. Autoantikörper, die von Plasmazellen (PCs) produziert werden, sind zentral für die Krankheitsprogression. Viele Aspekte der PC-Biologie in Autoimmunerkrankungen sind noch wenig verstanden. Aktuelle B-Zell-gerichtete Therapien depletieren sowohl protektive als auch pathogene PCs, was die Notwendigkeit aufzeigt, pathogene PCs zu identifizieren und gezielt zu therapieren. In Lupus-Mäusen haben wir eine neue Population antikörpersezernierender Zellen (ASCs) identifiziert, die spezifische Oberflächenmarker, Plasmazell-assoziierte Moleküle, besondere Stoffwechseleigenschaften, exklusive IgG-Produktion und Anreicherung von Autoantikörpern aufweist. Diese Population tritt auch nach Virusinfektionen auf, jedoch nicht nach Proteinimmunisierungen, was darauf hinweist, dass sie durch Umweltfaktoren und Immunalterung getriggert wird. Wir fanden heraus, dass diese autoimmunassoziierten ASCs eine hochproliferative Plasmablasten (PB)-Subpopulation bilden, die keine langlebigen Plasmazellen enthält, aber die Fähigkeit besitzt, Gedächtnis-PCs zu erzeugen. Um diese pathogenen ASCs weiter zu untersuchen, werden wir phänotypische, Transkriptom- und metabolische Analysen durchführen, um ihre Heterogenität und Hierarchie zu charakterisieren und gezielt angreifbare Signalwege zu identifizieren, die eine selektive Eliminierung autoreaktiver ASCs ermöglichen. Durch ein besseres Verständnis der humoralen Gedächtnisbildung wollen wir zudem Vorläufer identifizieren und gezielt eliminieren, um die Entstehung langlebiger pathogener PCs zu verhindern und so Therapieansätze zu verbessern. Zudem werden wir untersuchen, ob diese ASCs aus Keimzentrums- oder extrafollikulären Reaktionen hervorgehen und wie Entzündung und B-Zell-Dysregulation deren Expansion begünstigen. Das gezielte Eingreifen in diese Prozesse könnte das Gleichgewicht von Autoimmunität zu stabiler Immunabwehr verschieben und protektive Immunantworten stärken. Wir haben eine ähnliche ASC-Population auch beim Menschen identifiziert und wollen untersuchen, ob diese Zellen mit Krankheitsaktivität, autoreaktiver Ig-Sekretion und Therapieansprechen korrelieren. Mittels multimodaler Sequenzierung werden wir expandierte autoimmune Klone identifizieren, deren funktionellen Status bewerten und ihre Entwicklungsverläufe, Vorläufer sowie Klonotyp-Expansion über verschiedene Autoimmunerkrankungen, Krankheitsstadien und Therapien hinweg analysieren. Ziel ist es, diese Klonotypen als Biomarker für Krankheitsaktivität, Prognose und Therapieansprechen zu nutzen. Unsere Ergebnisse haben direkte klinische Relevanz, da sie potenzielle Biomarker und therapeutische Zielstrukturen für präzisere Behandlungsansätze bei antikörpervermittelten Autoimmunerkrankungen wie SLE identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen