Entschlüsselung der genetischen Landschaft UV-induzierter zellulärer Reaktionen: Ein CRISPR-Screening-Ansatz für das gesamte Genom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thomas Haarmann-Stemmann; Andrea Rossi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566960894

Hautkrankheiten sind die vierthäufigste Ursache aller Erkrankungen beim Menschen und betreffen fast ein Drittel der Weltbevölkerung. Einen wichtigen Umweltfaktor, der an der Entstehung und/oder der Exazerbation einer Vielzahl von Hautkrankheiten beteiligt ist, stellt ultraviolette Strahlung (UV) dar. Trotz der positiven Wirkungen, die mit einer täglichen geringen Exposition verbunden sind (Vitamin D-Synthese), kann eine übermäßige Exposition gegenüber UV-Strahlung negative Auswirkungen auf die Gesundheit haben, einschließlich der Hautkrebsentstehung. Das Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen UV-Exposition und den zellulären Reaktionen der Haut ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Strategien zum Schutz vor und der Behandlung von UV-induzierten Erkrankungen der Haut. Bisher wurden genetische Faktoren, welche die UV-Empfindlichkeit oder -Resistenz der Haut beeinflussen, nur mit arbeitsintensiven Methoden der Vorwärtsgenetik ermittelt. Diesen Methoden mangelte es jedoch häufig an dem erforderlichen Umfang und Präzision, um die genetische Landschaft der UV-vermittelten zellulären Reaktionen vollständig zu entschlüsseln. Das Aufkommen der CRISPR-Technologie hat die genetische Forschung revolutioniert, da sie ein leistungsfähiges Werkzeug für die schnelle und systematische Identifizierung von Genen darstellt, die für bestimmte zelluläre Prozesse wesentlich sind. Mit Hilfe einer umfassenden Bibliothek von single guide RNAs, die auf jedes Gen im humanen Genom abzielen, wollen wir eine systematische und umfassende Bewertung der funktionellen Rolle eines jeden einzelnen Gens bei der Modulation UV-vermittelter zellulärer Reaktionen vornehmen. In diesem Projekt werden wir sowohl positive als auch negative Selektionsstrategien innerhalb der CRISPR/Cas9-basierten genetischen Screens einsetzen, um umfassende Einblicke in die genetischen Determinanten zu gewinnen, welche die zellulären Reaktionen hinsichtlich der Exposition gegenüber UV-Strahlung steuern. Wichtig ist, dass eine Untergruppe der identifizierten Gene einer stringenten Validierung und funktionellen Charakterisierung in von induzierten pluripotenten Stammzellen-abgeleiteten Organoiden unterzogen wird, um die Lücke zwischen Laborergebnissen und klinischen Anwendungen zu schließen. Durch die systematische Identifizierung von Genen und Signalwegen, die an der Resistenz und Anfälligkeit gegenüber UV-Exposition beteiligt sind, zielt dieses Projekt darauf ab, unser Verständnis von Krankheitsmechanismen zu verbessern, gezielte therapeutische Interventionen zu entwickeln und den Weg für personalisierte medizinische Ansätze zu ebnen, die auf das individuelle genetische Profil zugeschnitten sind. Indem wir die komplexe genetische Landschaft entschlüsseln, die für die UV-Empfindlichkeit und -Resistenz verantwortlich ist, wollen wir letztlich die Hautgesundheit verbessern, die negativen Auswirkungen der UV-Strahlung abmildern und die dermatologische Versorgung revolutionieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen