TMBIM6 verbindet ER Stress und Kalziumhomöostase

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Methner
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566971919

Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) und Kalzium (Ca²⁺)-Homöostase sind entscheidende Regulatoren der zellulären Funktion mit erheblichen Implikationen für Stoffwechselstörungen, Neurodegeneration und altersbedingte Erkrankungen. Transmembran-BAX-Inhibitor-Motiv-enthaltendes Protein 6 (TMBIM6) wurde als Schlüsselmodulator der ER-Stressantworten durch seine Interaktionen mit Inositol-requiring enzyme 1 alpha (IRE1α) und der Sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase 2b (SERCA2b). identifiziert. Diese Studie zielt darauf ab, die molekularen Mechanismen aufzuklären, durch die TMBIM6 die IRE1α-Oligomerisierung, SERCA2b-Aktivität und ihre koordinierten Rollen in der Kalziumhomöostase und der Unfolded Protein Response (UPR) beeinflusst. Wir stellen die Hypothese auf, dass TMBIM6 als Ca²⁺-sensitiver Regulator fungiert, der sowohl die IRE1α-vermittelte ER-Stresssignalisierung als auch die SERCA2b-abhängige Ca²⁺-Dynamik beeinflusst. Um dies zu testen, werden wir die strukturellen und biochemischen Interaktionen zwischen TMBIM6, IRE1α und SERCA2b unter ER-Stressbedingungen mittels hochauflösender Bildgebung, Immunpräzipitation, molekularem Docking und Proteomik untersuchen. Zusätzlich werden wir erforschen, ob die NAADP-induzierte Ca²⁺-Freisetzung, ein wichtiger Modulator der intrazellulären Ca²⁺-Dynamik, eine Rolle bei der Regulation der IRE1α- und SERCA2b-Funktion spielt. Das Projekt wird weiterhin bewerten, wie TMBIM6 die regulierte IRE1-abhängige Degradation (RIDD)-Aktivität, UPR-Signalisierung und das Zellschicksal unter physiologischen und pathologischen Bedingungen beeinflusst. Durch die Integration zellulärer und molekularer Analysen zielt diese Studie darauf ab, die komplexe Wechselwirkung zwischen Ca²⁺-Homöostase, IRE1α-Signalisierung und SERCA2b-Funktion aufzudecken und neue Einblicke in die ER-Stressanpassung zu gewinnen. Unsere Ergebnisse werden zu einem tieferen Verständnis darüber beitragen, wie die ER-Stressregulation mit metabolischen und neurodegenerativen Erkrankungen verbunden ist, und möglicherweise TMBIM6 als therapeutisches Target für Zustände identifizieren, die mit ER-Dysfunktion und beeinträchtigter Kalziumsignalisierung assoziiert sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Südkorea
• Partnerorganisation: National Research Foundation of Korea, NRF
• Kooperationspartnerin: Professorin Han-Jung Chae, Ph.D.