Polygene Risikovorhersage: Risikoschätzung für Personen mit hohem familiären Risiko angewendet auf chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Amke Caliebe; Professorin Dr. Astrid Dempfle
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567050653

Eine positive Familienanamnese ist ein wichtiger Risikofaktor für viele Krankheiten, die zumindest partiell genetisch bedingt sind, und wird häufig zur Identifizierung von Personen mit hohem Risiko verwendet. Für diese Hochrisikopersonen hat eine präzise Risikovorhersage einen großen persönlichen Nutzen und kann zu einem intensiveren oder früheren Screening oder einer spezifischen Prävention führen. Genetisch komplexe Krankheiten haben üblicherweise eine polygene Komponente, und die Bewertung des genetischen Risikos hat mit der jüngsten Entwicklung von polygenen Scores (PGS) große Fortschritte gemacht. Es gibt jedoch nur sehr wenige Erkenntnisse darüber, wie effektiv die Vorhersage mittels PGS bei Personen mit hohem familiären Risiko ist, wenn zusätzliche Familienmitglieder mit genetischen und phänotypischen Daten einbezogen werden. Die Beantwortung dieser Fragestellung erfordert fortgeschrittene statistische Methoden und einen Datensatz mit verwandten Personen. Für die Untersuchung dieser Thematik werden wir chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) als klinisch relevantes Beispiel heranziehen. CED umfasst zwei wesentliche Subtypen, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, beides chronische, schubweise verlaufende Erkrankung des Magen-Darm-Trakts. Es handelt sich um eine äußerst relevante komplexe Krankheit mit zunehmender Prävalenz in Westeuropa und einer hohen familiären Komponente, für die uns Daten einer familienbasierten Kohortenstudie zur Verfügung stehen. Wir werden die Vorhersagekraft von folgenden Modellen untersuchen: a) klassische PGS für CED als gewichtete Summe der Dosis von Risikoallelen, b) PGS basierend auf gemischten Modellen (MM-PGS), die die Verwandtschaft der (betroffenen und gesunden) Familienmitglieder einbeziehen, und c) MM-PGS, die zusätzlich die lokale genetische Ähnlichkeit aus identity-by-descent-Regionen berücksichtigen. Wir erwarten, dass dieses Projekt zu einer erheblich verbesserten Risikovorhersage für die vulnerable Gruppe von Personen mit hohem familiären Risiko führen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen