Entschlüsselung der molekular genetischen Basis von behandlungsresistenter Schizophrenie

• Antragsteller: Professor Dr. Michael J. Ziller
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567116946

Die Behandlung von Schizophrenie (SCZ) beruht traditionell auf Antipsychotika der ersten und zweiten Generation, die hauptsächlich das dopaminerge System modulieren. Diese Behandlungsstrategie ist bei 60-70% der SCZ-Patienten teilweise erfolgreich. Ein großer Teil der Patienten bleibt jedoch von Rest-Symptomen betroffen, insbesondere im kognitiven Bereich. Darüber hinaus zeigen 20-30% der Patienten keine wesentliche Verbesserung in irgendeiner Symptomklasse und gelten als behandlungsresistent (TRS). In Kombination mit den Resultaten aus Neuroimaging- und Tierstudien deuten diese Beobachtungen auf die Existenz weiterer Pathomechanismen jenseits von Dopamin hin. Diese Mechanismen tragen wahrscheinlich in unterschiedlichem Maße zu SCZ bei und betreffen insbesondere TRS-Patienten. Hier postulieren wir, dass die Deregulierung des Glutamatsystems ein eigenständiger molekularer Mechanismus ist, der zur Entstehung und Progression von SCZ beiträgt und bei TRS-Patienten verstärkt wirkt. Gegenwärtig sind jedoch weder die molekulargenetische Basis der Veränderungen im Glutamatsystem noch die molekulare und neurobiologische Basis von TRS bekannt. Um diese Fragen zu beantworten, werden wir (i) eine molekulare Roadmap der Unterschiede zwischen TRS- und Nicht-TRS-Patienten auf zellulärer Ebene erstellen. Zu diesem Zweck werden wir eine große Kohorte induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) von gesunden Kontrollen, Nicht-TRS- und TRS-Patienten (n=60) nutzen und eine multimodale molekulare und zelluläre Phänotypisierung von iPSC-abgeleiteten Neuronen durchführen. Die Assoziation dieser Ergebnisse mit klinischen Phänotypisierungsdaten wird die Identifizierung relevanter intermediärer Phänotypen auf Patientenebene ermöglichen. Auf diese Weise werden wir phänotypische Veränderungen bei TRS mit neurobiologischen Mechanismen verbinden können. Anschließend werden wir (ii) die molekularen Signaturen ermitteln, die der unterschiedlichen Reaktion auf Antipsychotika bei TRS zugrunde liegen. Zu diesem Zweck wir die gruppenspezifischen zellulären Veränderungen von iPSC-abgeleiteten Neuronen aus in allen drei Probandengruppen auf das Erstlinien-Antipsychotikum Aripiprazol und das Zweitlinien-Antipsychotikum Clozapin vergleichen. Abschließend werden wir Gene, die die Reaktion auf Clozapine bei TRS-Patienten vermitteln, durch Gain- und Loss-of-Function-Experimente in TRS-abgeleiteten Neuronen funktionell validieren. Zusammenfassend, wird dieses Forschungsprogramm zur weiteren Aufklärung der molekulargenetische Basis von Behandlungsresistenz bei SCZ beitragen und speziell die Glutamathypothese als einen unabhängigen Mechanismus testen. Diese Ergebnisse und die generierten hochdimensionalen Datensätze werden eine wertvolle Ressource für das Forschungsfeld darstellen und neue pharmakologische Ansatzpunkte jenseits der direkten Modulation von Glutamatrezeptoren identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen