Räumlicher und Zeitlicher Einfluss von mtDNA-Mutationen auf den Alterungsprozess

• Antragstellerin: Dr. Kristina Bubb
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567141082

In humanen Gewebsproben werden häufig somatische mitochondrial DNA (mtDNA)-Mutationen nachgewiesen, und bekannt ist, dass diese mit dem Alter zunehmen. Dennoch bleibt ihr direkter Beitrag zum Alterungsprozess und zu altersbedingten Erkrankungen weitgehend unverstanden. Das häufig verwendete mtDNA-Mutator-Mausmodell zeigt, dass mtDNA-Mutationen vorzeitiges Altern auslösen. Dieses Modell hat jedoch Einschränkungen: mtDNA-Mutationen treten in allen Zelltypen und Geweben auf, sodass gewebespezifische Effekte nicht unterscheidbar sind. Zudem lassen sich die Auswirkungen von mtDNA-Mutationen, die im Alter akkumulieren, nicht bestimmen, da diese Mutationen bereits während der embryonalen Entwicklung auftreten. Diese Einschränkungen erschweren es, den genauen Mechanismus zu bestimmen, durch den mtDNA-Mutationen Altern und Krankheiten beeinflussen. Um diese Einschränkungen zu überwinden, werden wir ein neuartiges, induzierbares, gewebespezifisches mtDNA-Mutator-Mausmodell (PolgiMut/PolgiMut) verwenden, das eine Cre-Rekombinase-vermittelte Aktivierung des mtDNA-Mutator-Allels in ausgewählten Zelltypen zu definierten Zeitpunkten ermöglicht. Wir postulieren, dass mtDNA-Mutationen in hämatopoetischen Zellen und der Leber das systemische Altern vorantreiben, indem sie eine chronische Entzündungsreaktion („Inflammaging“) und metabolische Dysfunktionen auslösen. Darüber hinaus nehmen wir an, dass postnatal erworbene mtDNA-Mutationen zur Bildung von Neoantigenen führen, die eine Immunreaktion auslösen und so den Alterungsprozess beschleunigen. Das Hauptprojektziel ist die räumlichen und zeitlichen Auswirkungen von mtDNA-Mutationen auf den Alterungsprozess zu untersuchen. Dazu werden wir unser neuartiges induzierbares mtDNA-Mutator-Modell nutzen und genetische, histologische, biochemische und molekulare Techniken anwenden. Zuerst wird analysiert, ob mtDNA-Mutationen in hämatopoetischen Zellen deren Funktion beeinträchtigen, die Zellzusammensetzung in Immunorganen verändern und systemische Entzündungen auslösen, die zu vorzeitigem Altern führen. Weiterhin wird untersucht, wie mtDNA-Mutationen in Hepatozyten die mitochondriale Funktion, den Metabolismus und entzündliche Marker beeinflussen. Zusätzlich wird analysiert, ob postnatal induzierte mtDNA-Mutationen Neoantigene bilden, die eine Immunaktivierung und metabolischen Veränderungen auslösen. Abschließend werden die Auswirkungen von embryonalen im Kontrast zu postnatalen mtDNA-Mutationen auf den hepatischen Metabolismus, Entzündungen und systemisches Altern verglichen. Dieses gewebespezifische, induzierbare mtDNA-Mutator-Modell ermöglicht es, die Rolle somatischer mtDNA-Mutationen gezielt und kontrolliert in einem zeit- und gewebespezifischen Kontext zu untersuchen. Unsere Ergebnisse werden neue mechanistische Einblicke in die Rolle von mtDNA-Mutationen bei Alterung und Entzündungen liefern und könnten zu innovativen therapeutischen Strategien zur Verbesserung der Gesundheit der alternden Bevölkerung beitragen.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Nils-Göran Larsson, Ph.D.