Inverse Agonisten und funktionell selektive Liganden für den G-Protein-gekoppelten Rezeptor 3 (GPR3) – ein integrativer Ansatz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Peter Gmeiner; Dr. Dorothée Weikert
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567151554

Der Orphan G-Protein-gekoppelte Rezeptor 3 (GPR3) ist im zentralen Nervensystem weit verbreitet, kommt aber auch in peripheren Geweben vor. GPR3 aktiviert konstitutiv Gs-Proteine, was zu einer Akkumulation von cAMP führt. Interessanterweise ist GPR3 an der Regulierung der gamma-Sekretase über die Rekrutierung von ß-Arrestinen beteiligt und vermittelt dadurch die amyloidogene Proteolyse des Amyloid-Vorläuferproteins. GPR3 ist daher ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von Morbus Alzheimer. Dieses Projekt zielt darauf ab, die funktionellen und strukturellen Eigenschaften von GPR3 besser zu verstehen. Auf der Grundlage dieses Verständnisses werden wir neue Leitverbindungen entdecken, die die Aktivität von GPR3 modulieren. Unsere Vorarbeiten führten zur Bestimmung der Struktur von GPR3 im aktiven Zustand, wenn dieser an seinen Agonisten Ölsäureethanolamid gebunden ist, sowie zur Bestimmung der GPR3 Struktur in Gegenwart eines inversen Agonisten. Interessanterweise adressiert der inverse Agonist eine allosterische Bindungstasche von GPR3 und stabilisiert GPR3 als Rezeptorhomodimer. Unsere Forschunsaktivitäten werden strukturbasiertes Design, Leitstrukturoptimierung und in-silico-Docking mit strukturellen und in-vitro-pharmakologischen Studien zur pathwayspezifischen Ligandenmodulation und Rezeptordimerisierung kombinieren. Dieser Ansatz wird es uns ermöglichen, die entscheidenden Ligand-Rezeptor-Interaktionen und ihre Auswirkungen auf die GPR3-vermittelte Signalübertragung zu verstehen und diese mit neuartigen inversen Agonisten und funktionell selektiven Liganden wirksam zu modulieren. Insgesamt wird das Projekt einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung neuer molekularer Werkzeuge für das Verständnis der GPR3 Biologie sowie zu neuen Leitstrukturen für GPR3 als vielversprechendes Zielmolekül bei der Alzheimer-Krankheit leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen