Analyse der Rolle genetischer Veränderungen bei der Entwicklung von Metaplasie oder Dysplasie und dem Fortschreiten zur Krebsentstehung in der Ösophaguskarzinogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Quante
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567324837

Das ösophageale Adenokarzinom (EAC) gehört zu den wenigen soliden Tumoren mit steigender Inzidenz und schlechter Prognose. Traditionell gilt das Barrett-Ösophagus (BE) als Vorläufer von EAC, doch neue transkriptomische Analysen deuten darauf hin, dass EAC direkt aus undifferenzierten gastrischen Vorläuferzellenentstehen kann. Dies stellt das klassische Modell der Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz infrage. Stattdessen könnte Metaplasie eine protektive Anpassung an chronische Entzündungen sein, während genetische Veränderungen wie TP53-Verlust und KRAS-Aktivierung die epitheliale Homöostase stören und die frühe Tumorinitiation vorantreiben. Die Wechselwirkungen zwischen genetischen Mutationen, Entzündungsprozessen und der Tumormikroumgebung entscheiden darüber, ob Vorläuferzellen eine metaplastische Differenzierung durchlaufen oder maligne entarten. Diese Studie zielt darauf ab, die genetischen und mikroenvironmentalen Faktoren der BE-Progression zu EAC mit drei integrierten Ansätzen zu untersuchen. Ziel 1 ist die Generierung und Charakterisierung eines mutationsgesteuerten EAC-Mausmodells, bei dem Cre-vermittelte Rekombination in Lgr5+ Vorläuferzellen des inflammatorischen L2-IL-1β-Mausmodells eingesetzt wird. Die Auswirkungen von TP53, RB1, KRAS und CDKN2A auf Metaplasie, Dysplasie und Tumorprogression werden analysiert. Ziel 2 untersucht, wie die Tumormikroumgebung genetische und phänotypische Veränderungen beeinflusst. RNA-Sequenzierung (RNA-seq) und Massenzytometrie (CyTOF) werden genutzt, um zentrale Zytokinsignalwege und Zellinteraktionen zu identifizieren. Ziel 3 erforscht epitheliale-Immun-Interaktionen mithilfe von 3D-Organoidmodellen aus Mäusen, um Mechanismen der Immunüberwachung und Immunflucht in der frühen Karzinogenese zu untersuchen. Durch die Integration von genetischen, entzündlichen und immunologischen Aspekten wird diese Forschung das Verständnis der BE- und EAC-Pathogenese erweitern. Die Ergebnisse liefern essenzielle Erkenntnisse für die Früherkennung, Risikostratifizierung und die Entwicklung neuer therapeutischer Zielstrukturen, mit translationalen Implikationen für Präventions- und Behandlungsstrategien bei Hochrisikopatienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen