Untersuchungen zu Cathepsin B innerhalb der Darm-Leber Achse bei Alkohol-assoziierter Lebererkrankung

• Antragsteller: Dr. Maximilian Joseph Brol
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567326083

Eine Hauptursache chronischer Lebererkrankungen ist erhöhter Alkoholkonsum. Die Alkohol-assoziierte Lebererkrankung (ALD) umfasst milde Formen wie eine Leberverfettung, aber auch schwere entzündliche Verläufe wie Leberzirrhose und Hepatitis. Bei letzterer entzündet sich auch der Darm und die Erkrankung endet trotz optimaler Behandlung oft tödlich. Bei fortgeschrittener Lebererkrankung sind Infektionen eine häufige Todesursache, da eine gestörte Darmbarriere Bakterien in andere Körperbereiche gelangen lässt. Zwar ist bekannt, dass Alkohol die Darmbarriere schädigt und das Mikrobiom im Darm verändert, doch die genauen Mechanismen dieser Störung sind noch unklar. In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass bei Patientinnen und Patienten mit ALD erhöhte Gehalte an körpereigenen Eiweißen, die wiederum Eiweiße spalten (sogenannte Proteasen), im Stuhl gemessen worden sind. Einige dieser Proteasen konnten einer bestimmten Familie zugeordnet werden, die sogenannten Cathepsine. Interessanterweise konnte nur zwischen einer einzigen Protease dieser Familie ein Zusammenhang mit einer erhöhten Sterbewahrscheinlichkeit gefunden werden. Dieses Eiweiß ist Cathepsin B. Wir vermuten, dass dieses Eiweiß eine Schlüsselrolle in der Entstehung der ALD einnimmt und möchten es in diesem Projekt näher untersuchen: Wir möchten untersuchen, welche Zellen dieses Cathepsin B produzieren und ausschütten. Wir vermuten, dass Makrophagen (Fresszellen des Immunsystems) durch Alkohol aktiviert werden, und dann Cathepsin B ausschütten. Hierbei werden wir in einem Mausmodell für die ALD verschiedene Zellen des Immunsystems isolieren und getrennt untersuchen. Wir untersuchen, wie Cathepsin B die Darmbarriere schädigt. Dazu stimulieren wir menschliche Darmzellen im Labor, sodass sie eine darmähnliche Zellschicht (ein sogenanntes Organoid) bilden. Anschließend tragen wir Stuhlproben von ALD-Patienten und Gesunden auf und analysieren die Auswirkungen von Cathepsin B und Alkohol auf die Darmbarriere mittels Strommessungen und Eiweißanalysen. Um genauer herauszufinden, wie Cathepsin B wirkt, werden wir gentechnisch veränderte Mäuse erzeugen, in welchen Cathepsin B in bestimmten Immunzellen nicht mehr vorkommt, um zu untersuchen ob diese Mäuse vor einem Alkoholschaden geschützter sind. Zuletzt möchten wir prüfen, ob eine Hemmung dieses Cathepsin Bs zu einer Verbesserung der Leberfunktion und Darmgesundheit führt und damit möglicherweise das erste Medikament für eine ALD wäre. Dazu möchten wir bei Mäusen eine ALD auslösen, und dann einen Hemmstoff, der nur im Darm wirksam ist, verabreichen. Einmal geben wir den Hemmstoff vorbeugend und einmal als Therapie bei bereits erkrankten Mäusen. Das übergeordnete Ziel ist es, Cathepsin B in diesem Zusammenhang besser zu verstehen und im besten Falle die erste Therapie für Alkohol-assoziierte Lebererkrankungen zu finden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Bernd Schnabl