Virtuelles Screening großer Substanzbibliotheken nach neuartigen Amyloid-Liganden

• Antragsteller: Dr. Philipp Seemann
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567438697

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer nehmen weltweit stark zu und stellen eine enorme Belastung für Gesundheitssysteme dar. Alzheimer allein führt zu schwerem Gedächtnisverlust und Demenz und betrifft bereits heute rund 50 Millionen Menschen. Durch die steigende Lebenserwartung wird diese Zahl bis 2050 voraussichtlich auf das Dreifache anwachsen. Gleichzeitig sind die Behandlungsmöglichkeiten nach wie vor begrenzt, da viele grundlegende Aspekte der Krankheitsentstehung und der molekularen Mechanismen noch nicht ausreichend verstanden sind. Bisher ließ sich allgemein beobachten, dass in Alzheimer Erkrankungen Amyloid Fibrillen beteiligt sind. Dies sind Proteinablagerungen im Gehirn und Nervensystem. Eine zentrale Herausforderung bei der Entwicklung neuer Medikamente ist die spezielle Art und Weise, wie Moleküle, als potentielle Diagnostika und Therapeutika, an Amyloid-Proteine binden. Jüngste Durchbrüche in der Kryo- Elektronenmikroskopie haben jedoch neue Einblicke geliefert: Viele der bisher bekannten PET-Tracer (Moleküle, die zur Diagnose von Alzheimer eingesetzt werden) binden in einer gestapelten Anordnung entlang der Proteinfibrillen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde im Shoichet-Labor eine neue Methode namens SymDOCK entwickelt. Diese Methode nutzt die Symmetrie der Proteinstrukturen, um die Bindung von Molekülen vorherzusagen. Erste Tests waren vielversprechend und konnten die Bindung bereits bekannter PET-Tracer korrekt reproduzieren. Aufbauend auf diesen Erfolgen verfolgt das Projekt drei zentrale Ziele: 1. Suche nach neuen Wirkstoffen: Mithilfe von computergestützten Screenings extrem großer Molekülbibliotheken sollen neue, hochwirksame Moleküle identifiziert werden, die an tau-Fibrillen binden. Diese könnten als neue Diagnosemarker oder sogar als Therapieansätze dienen. 2. Weiterentwicklung der SymDOCK-Methode: Bisher funktioniert SymDOCK nur bei symmetrischen Proteinstrukturen wie Amyloid-Fibrillen. Das Ziel ist es, die Methode so weiterzuentwickeln, dass sie auch für unsymmetrische Proteine funktioniert, die ebenfalls gestapelte Liganden binden. 3. Anwendung auf weitere Krankheitsrelevante Proteine: Die erweiterte Methode wird an einem Protein des SARS-CoV-2-Virus (Mac1-Domäne) getestet. Hierbei soll untersucht werden, ob sich die neue Technik auch auf Proteine mit flachen, schwer zugänglichen Bindungsstellen übertragen lässt. Falls dies gelingt, könnte sie die Entwicklung neuer antiviraler Wirkstoffe erleichtern. Langfristig könnte diese Forschung nicht nur die Entwicklung neuer Medikamente gegen Alzheimer vorantreiben, sondern auch allgemein die Möglichkeiten zur gezielten Wirkstoffentwicklung für Proteine mit schwierigen Bindungsstellen erheblich verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Brian Shoichet, Ph.D.