Die β-adrenerge Kontrolle der elektro-energetischen Kopplung in menschlichen Herzzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Guiscard Seebohm
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Biochemie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567500531

Der menschliche Herzmuskel passt sich als Reaktion durch β-adrenerge Steuerung an akuten Stress und erhöhte Leistung während des Trainings an. Die antagonistischen L-Typ Ca2+-Kanäle und die KCNQ1/KCNE1 K+-Kanäle sind molekulare Zielstrukturen der β-adrenergen Signalgebung. Angeborene Mutationen in KCNQ1/KCNE1-Kanälen führen zu den Long-QT-Syndromen 1 und 5 (LQTS 1/5) mit verlängerten QT-Intervallen im Elektrokardiogramm, die mit einer aberranten β-adrenergen Reaktion einhergehen, die als atypische Verlängerung des QT-Intervalls und QT-Hysterese unter Belastung und Katecholamininfusion zu beobachten ist. Die molekularen Mechanismen, die dieser inversen β-adrenergen Reaktion in Kardiomyozyten (CM) zugrunde liegen, sind bislang noch unzureichend verstanden und sollen in diesem Projekt untersucht werden. Wir stellen die Hypothese auf, dass KCNQ1 β-adrenerge Stimuli in die adaptierte Reaktion, sowohl auf der Ebene der situationsangepassten Aktionspotentiale als auch des metabolischen Zustands, in CM integriert. Ziel dieses Projektes ist es, die molekularen Mechanismen aufzuklären, die der koordinierten Funktion des KCNQ1/KCNE1 K+ Kanals an der Plasmamembran und der potentiellen Funktion des KCNQ1/KCNE1 K+ Kanals in den Mitochondrien (Mito) zugrunde liegen. Als experimentelle Grundlage werden wir eine KCNQ1-Knockout- / induzierbare KCNQ1-Knockin-Kanal hiPSC-Linie verwenden, die LQTS1 in nicht-induzierten hiPSC-CMs (Funktionsverlust) nachahmt, während KCNQ1/KCNE1 K+-Kanal-induzierte/exprimierende CMs Wildtyp-Bedingungen (wt) darstellen. Als zweites LQTS1-Modell werden wir eine LQT1-Mutante hKCNQ1-G589D studieren, die β-adrenerge Stimuli zum Kanal unterbindet. Wir planen, die subzelluläre Lage der KCNQ1/KCNE1-Kanäle in intakten humanen hiPSC-abgeleiteten ventrikulären CMs mit Hilfe von hochauflösender Mikroskopie (SRM) und Organell-Isolierungstechniken zu untersuchen. Darüber hinaus werden elektrophysiologische und metabolomische Methoden eingesetzt, um die physiologische β-adrenerge Reaktion von CMs unter kontrollierten und simulierten LQT1-Bedingungen zu untersuchen. Wir sind zuversichtlich, dass dieser multidisziplinäre Ansatz neue Einblicke in die molekulare und zelluläre Bedeutung der KCNQ1/KCNE1 K+-Kanäle liefern wird, abgesehen von der regulären Funktion von CMs unter Kontrolle von βAS. Dadurch werden wir auch ein neues Licht auf die molekularen Pathomechanismen von LQTS1 bei Patienten werfen, was zu hochrelevanten klinischen Implikationen führt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen