Kontrollierte und verstärkte cytosolische Arzneimittelaufnahme durch gemeinsame niosomale Verkapselung von Wirkstoff und Verstärkern der endosomalen Freisetzung

• Antragsteller: Professor Dr. Hendrik Fuchs; Professor Dr. Georg Garnweitner
• Fachliche Zuordnung: Mechanische Verfahrenstechnik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567602777

Viele Wirkstoffe wie etwa die mRNA-Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 müssen intrazellulär aufgenommen werden, um ihre pharmazeutische Aktivität entfalten zu können. Der für solche makromolekularen Wirkstoffe am häufigsten auftretende Mechanismus der Zellaufnahme ist die rezeptorvermittelte Endozytose, bei der die Wirkstoffe nach Bindung an die Zelle und Internalisierung in die sogenannten frühen Endosomen gelangen. Dabei verbleibt jedoch ein Großteil wirkungslos innerhalb der Endosomen, gelangt zurück an die Zelloberfläche oder wird schließlich in den Lysosomen abgebaut. So verlieren schätzungsweise 98 % der DNA- oder RNA-Wirkstoffe ihre pharmazeutische Aktivität. Dieser Effekt kann bislang nur durch systemische Applikation einer hohen Wirkstoffdosis kompensiert werden, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führt. Zuletzt wurden verschiedene Ansätze vorgestellt, um die Membranintegrität von Endosomen zu schwächen, die jedoch häufig zell- oder membranunspezifisch und somit nicht zielgerichtet wirken. Eine vielversprechende Alternative bilden bestimmte glykosylierte Triterpenoide, die sich spezifisch in der Endosommembran anreichern und als sogenannte Endosomal Escape Enhancer (EEE) fungieren können. Bisher wurden diese jedoch entweder getrennt von den jeweiligen Wirkstoffen appliziert oder gemeinsam mit diesen an spezifische Trägersysteme wie Antikörper oder Dendrimere kovalent gebunden. In beiden Fällen besteht eine Notwendigkeit der Adaptierung an einen bestimmten Wirkstoff und es ist somit keine breit angelegte Anwendung möglich. Im Rahmen dieses Projektes soll eine Plattformtechnologie basierend auf Niosomen als nanoskaligen Transportpartikeln etabliert werden, die als Trägersystem zugleich Wirkstoff als auch Wirkverstärker (SO1861 als hoch effizienter EEE) beinhalten. Als vielseitig einsetzbarer Wirkstoff kommt siRNA zum Einsatz. Ziel ist es, ein rationales Design von niosomalen Trägern für nieder- und makromolekulare, cytosolisch wirksame Wirkstoffe mit verstärkter endosomaler Freisetzung zu ermöglichen. Aufgrund der amphiphilen und membranschwächenden Eigenschaften des EEEs ist zunächst eine grundsätzliche Aufklärung des Zusammenspiels mit den Komponenten der Niosomen erforderlich. Hierbei müssen Fragen wie die Auswirkung der Einlagerung des EEEs auf Struktur und physikochemische Eigenschaften der Niosomen sowie der Erhalt der Funktionalität des EEEs auch nach Integration in die Niosommembran beantwortet werden, bevor das Verhalten der wirkstoffbeladenen Partikel in der Zellkultur und ex vivo in Serum oder Vollblut erste Erkenntnisse darüber ermöglichen wird, welche Formulierungen vielversprechend sind und sich für weiterführende Versuche in einem Mausmodell eignen würden. Für ein aktives Targeting werden die Niosomen mit EGF als Fusionsprotein zur gezielten Adressierung von Krebszellen ausgestattet. Die Optimierung der Niosomen erfolgt in iterativen Feedback-Zyklen zwischen dem verfahrenstechnischen und dem zellbiologischen Teil des Projekts.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen