Entschlüsselung der epithelialen Transformation durch Darmbakterien in Vorstufen kolorektaler Tumoren

• Antragsteller: Dr. Jens Puschhof
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567606376

Der menschliche Darm beherbergt eine Vielfalt von Bakterien, die eng mit dem Epithel interagieren. Wir haben kürzlich gezeigt, dass bestimmte E. coli-Stämme durch das Genotoxin Colibactin Mutationen im APC-Tumorsuppressorgen beim kolorektalen Karzinom (CRC) induzieren. Insbesondere bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) könnten solche Ereignisse die beschleunigte Entstehung und Progression von Adenomen begünstigen. Das Verständnis dieser Interaktionen und deren Verhinderung stellt eine vielversprechende Strategie zur Verzögerung des Krankheitsverlaufs bei FAP dar, ist aber auch im Kontext der zunehmenden Zahl sporadischer, früh auftretender CRC-Fälle von großem Interesse. In meiner Emmy Noether-Gruppe werde ich die mikrobiellen Beiträge zur Mutagenese und Transformation bei FAP systematisch untersuchen. Dabei kombinieren wir eine umfangreiche, aus (prä)kanzerösen Patientengeweben gewonnene Bakterienbank mit innovativen Organoid- und Organ Chip-Modellen, um kausale Zusammenhänge zwischen Mikrobiom und mutationsgetriebener Tumorentstehung zu entschlüsseln – mit einem besonderen Fokus auf translationale Präventionsansätze. Als Ziel 1 identifizieren wir Bakterienstämme, die Mutationen auslösen und zur Transformation von FAP-Adenomen beitragen. Mit einer Organoid-Plattform analysieren wir systematisch das mutagene und transformierende Potenzial genotoxischer Bakterien aus CRC-Vorstufen. Durch Einzelzell-Ganzgenomsequenzierung charakterisieren wir bakterielle Mutationssignaturen und bewerten ihre Relevanz für die frühe Tumorentstehung. Als Ziel 2 untersuchen wir, in welchen Stadien und über welche Mechanismen bakterielle Adhäsion zur Mutagenese bei FAP beiträgt. Wir konzentrieren uns auf bakterielle Adhäsine, insbesondere neue FimH-Varianten aus unserer Bakterienbank, welche die Besiedlung von Adenomen begünstigen. Zudem analysieren wir, wie bakterielle Kooperation – speziell die Wirkung bakterieller Sialidasen – Wirts-Glykoproteine modifiziert und dadurch Bindungsstellen für mutagene Bakterien freilegt. Als Ziel 3 bestimmen wir die zeitliche Dynamik bakterieller Mutagenese bei FAP und erforschen präventive Strategien. In einer prospektiven Kohortenstudie untersuchen wir über fünf Jahre hinweg die Entwicklung der mikrobiellen Zusammensetzung und der Mutationsprofile in Adenomen von 20 Patienten. Darüber hinaus testen wir die Wirksamkeit eines bakteriellen Adhäsionshemmers zur Prävention mikrobiom-induzierter Mutationen in Patienten-Organoiden sowie in einem in vivo-Organoid-Transplantationsmodell. Die DETECT-Gruppe wird ein detailliertes funktionelles Verständnis der mutagenen mikrobiellen Einflüsse auf FAP erstellen. Mit unseren innovativen Gewebemodellen sind wir einzigartig positioniert, um die Lücke zwischen Mikrobiom-Sequenzierung und mechanistischen Erkenntnissen zu schließen. Mittelfristig sollen die Ergebnisse der Gruppe die Grundlage für mikrobiom-fokussierte Präventionsstrategien im Darmkrebs legen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen