Neue Einblicke in Xenotransplantation durch retrospektive Untersuchung bahnbrechender präklinischer und klinischer Studien mittels innovativer Technologien

• Antragsteller: Professor Dr. Nikolai Klymiuk; Dr. Daniel Reichart
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie ; Immunologie ; Tiermedizin
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567667355

Verbesserte Immunsuppression (IS) von Empfängern und genetische Modifikationen (GM) von Spendertieren ermöglichten bahnbrechende Fortschritte in der Xenotransplantation von Herzen (HXT) bis hin zu klinischen Fallstudien. Ungeachtet der fundamentalen Fortschritte sind Verbesserungen notwendig, um HXT von einer experimentellen Therapieoption zu einer sicheren und nachhaltigen klinischen Anwendung für unheilbar kranke Patienten zu entwickeln. Dafür ist ein tieferes Verständnis der komplexen physiologischen und pathophysiologischen Abläufe sowohl im Xenotransplantat als auch im Organismus des Empfängers notwendig. Im vorliegenden Antrag postulieren wir, dass eine systematische und tiefgreifende Analyse von Gewebe- und Blutproben aus HXT-Studien die ursächlichen Mechanismen und Verstärkungsprozesse entschlüsselt, die letztlich über die Funktionalität des Organs entscheiden. Im Rahmen einer retrospektiven Studie greifen wir auf Proben aus einer einmaligen Sammlung von 19 präklinischen und 2 klinischen Fällen zurück, um molekulare Muster von Toleranz und Abstoßung durch Einzelzell-Transkriptom-Studien zu identifizieren und anschließend relevante Mechanismen in komplementären molekularen und immunologischen Experimenten zu verifizieren. Aufgrund der immunologischen Komplexität und der evolutionären Unterschiede zwischen den involvierten Spezies erfordert unser Forschungsvorhaben die interdisziplinäre Zusammenarbeit mehrerer Gruppen. Die Transformation eines komplexen molekularen Musters innerhalb eines Gewebeverband in greifbare physiologische oder pathophysiologische Prozesse erfordert deren Validierung in einem definierten zellulären Kontext. Zelluläre Assays erlauben auch die Testung kompensatorischer oder protektiver Mechanismen. Letztere können insbesondere gestärkt werden, wenn es gelingt, regulatorische Pfade zu verstärken, die aufgrund eingeschränkter Kommunikation zwischen Zellen über Speziesgrenzen hinweg nicht zur Entfaltung kommen. Zudem untersuchen wir inwieweit grundlegende Unterschiede in der Immunbiologie zwischen den Spezies zum Organverlust beitragen und in welchem Ausmaß präklinische Experimente in gesunden Primaten die klinische Realität von Organempfängern mit immunologischer Komorbidität wiedergeben. Aus diesen Gründen werden wir Gemeinsamkeiten und Unterschiede in der Immunbiologie von Schweinen, Primaten, gesunden humanen Probanden und Warteliste-Patienten innerhalb eines spezies-übergreifenden Immunatlas identifizieren. Somit sind wir in der Lage, die molekularen Muster in präklinischen und klinischen HXT-Fällen in ein umfassendes Bild validierter Abstoßungs- und Toleranzmechanismen einzubetten und auf dieser Grundlage innovative Ansätze für maßgenschneiderte IS und GM in Spendertieren zu formulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Partnerorganisation: Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Jörg Seebach