Zelluläre und molekulare Mechanismen des Zusammenspiels von Proteostase und Schlaf

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Henrik Bringmann; Professorin Dr. Janine Kirstein
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568324882

Schlaf ist essenziell und unterstützt lebenswichtige physiologische Prozesse des Gehirns und des Körpers. Schlafstörungen sind in modernen Gesellschaften weit verbreitet und stellen somit ein massives ungelöstes Gesundheitsproblem dar. Trotz seiner Bedeutung ist jedoch nicht bekannt, wie Schlaf seine regenerativen Fähigkeiten auf molekularer Ebene ausübt. Die Proteinhomöostase, auch als Proteostase bekannt, wird von mehreren sorgfältig regulierten Mechanismen aufrechterhalten, die die Synthese, Faltung, Targeting und den Umsatz von Proteinen kontrollieren. Zellulärer Stress führt oft zu einem Zusammenbruch der Proteostase, und ein Anstieg des Schlafs ist wiederum entscheidend, um die Proteostase aufrechtzuerhalten. Es besteht daher eine wechselseitige Beziehung zwischen Schlaf und Proteostase. Wie diese beiden wichtigen biologischen Prozesse mechanistisch miteinander verbunden sind, ist jedoch nicht gut verstanden. Zentral für die Einleitung des Schlafs sind schlafaktive Neuronen, die während des Schlafs depolarisieren, um neuronale Wachheits-Schaltkreise zu hemmen. Schlaf ist evolutionär konserviert und kann anhand verschiedener Tiermodelle untersucht werden. Caenorhabditis elegans ist für die Schlafforschung vorteilhaft, da es eine molekular-mechanistische Untersuchung dieses Prozesses ermöglicht. Wir haben zuvor gezeigt, dass Schlaf in C. elegans wesentlich von einem einzigen schlafaktiven Neuron namens RIS abhängt. Hier liefern wir vorläufige Hinweise darauf, dass RIS für die Proteostase erforderlich ist und dass sein Verlust zu einer erhöhten Aggregation von Ab42 und Pathologie in einem Alzheimer-Modell führt. Ab42 wiederum führt zu einer Überaktivierung von RIS. Es ist jedoch nicht bekannt, wie RIS und Proteostase und Ab42-Aggregation miteinander verbunden sind. Das Ziel dieses Projekts ist es, zu verstehen, wie RIS die neuronale Proteostase kontrolliert und wie die neuronale Proteostase ihrerseits die Aktivität von RIS kontrolliert. Für dieses Projekt werden wir analysieren, wie der Verlust der Proteostase und die Aggregation von Ab42 zu einer Aktivierung von RIS führen und wie die Aktivität von RIS die Proteostase kontrolliert, indem sie die Genexpression und Stoffwechselmilieus kontrolliert, die für die Proteostase erforderlich sind. Dieses Projekt wird somit molekulare Mechanismen liefern, wie ein Schlafneuron die neuronale Proteostase kontrolliert und wie die neuronale Proteostase im Gegenzug den Schlaf kontrolliert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen