AE4-abhängige Signaltransduktion in renalen Typ-B Schaltzellen

• Antragstellerin: Dr. Helga Vitzthum
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568384453

Das Forschungsprojekt konzentriert sich auf die Typ-B Schaltzellen der Niere (β-ICs), die eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Säure-Basen-Gleichgewichts haben. Die β-ICs sind die einzigen Zellen in der Niere, die aktiv Basen (HCO3-) in den Urin sezernieren können. Das Ausmaß der Basensekretion durch β-ICs wird durch die Veränderung der Aktivität des Cl-/HCO3- Austauschers Pendrin (SLC26A4) bestimmt. Wie die Aktivität von Pendrin reguliert wird, ist noch nicht vollständig geklärt. Wir konnten jedoch zeigen, dass der Transporter AE4 (SLC4A9) ein wesentlicher Bestandteil des Säure-Basen-Sensors ist, der es den β-ICs ermöglicht, die Pendrin-Aktivität an eine systemische Säure-Basen-Störung anzupassen. Ziel des Projekts ist es, den AE4-abhängigen intrazellulären Signalweg aufzuklären und neue AE4-abhängige Transporter und Proteine zu identifizieren, die die Aktivität von β-ICs regulieren. Zu diesem Zweck werden Mausmodelle wie AE4-defiziente Mäuse und FRET-basierte cAMP- oder Cl- Sensor-Mäuse verwendet. Mit Hilfe verschiedener molekularer, biochemischer und immunhistochemischer Methoden soll die zeit- und AE4-abhängige Veränderungen im renalem Transkriptom und Proteom bei Säure-Basen-Störungen aufgeklärt werden. Um die Rolle sowohl des HCO3-/lösliche Adenylatzyklase (sAC)/cAMP als auch des Cl-/WNK-Signalweges zu untersuchen, werden die intrazelluläre [cAMP] und [Cl-] Konzentrationen bei Basen- und Säure-Verschiebungen in verschiedenen Modellsystemen analysieren, darunter mikrodissektierte kortikale Sammelrohre und akute kidney slice Kulturen. Darüber hinaus werden Western Blot- und Multiplex-Immunhistochemie-Analysen durchgeführt, um die Auswirkungen einer Basen- und Säure-Belastung auf die Abundanz und subzelluläre Lokalisierung von sAC, Phosphodiesterasen (PDEs) und WNK-Bodies zu bestimmen. Das Forschungsprojekt soll den intrazellulären Signalweg und das Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk, das die Pendrin-Aktivität in β-ICs reguliert, aufklären und die Möglichkeit bieten, neue molekulare Ziele für therapeutische Interventionen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen