Entwicklung der neuen Multi-omics-Technologie 'OmniOmix' zur Nutzung vorhandener klinischer Archive für ein besseres Verständnis der Krebsentwicklung

• Antragstellerin: Francesca Tiso, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568401464

Die wirksamste Strategie gegen Krebs ist Prävention oder frühestmögliche Interzeption. Beides erfordert das Erkennen der Krankheit in ihrem Anfangsstadium und beruht auf der Identifizierung molekularer Veränderungen, die die maligne Transformation und das Fortschreiten der Krankheit vorantreiben. Krebs resultiert aus der Akkumulation von DNA-Veränderungen, die Treiber-Gene beeinflussen und zu einem zellulären Wachstumsvorteil führen; in diesem mehrstufigen Prozess erlangen normale Zellen maligne Eigenschaften. Die Mehrzahl aller Krebsfälle wird erst nach der malignen Transformation diagnostiziert, was Überlebensraten verschlechtert und Behandlungsoptionen begrenzt. Eine große Herausforderung bei der Frühdiagnose ist unser limitiertes Wissen über Ursprung und Entstehung von Krebs, was die Identifizierung zuverlässiger Biomarker erschwert. In diesem Projekt möchte ich eine neue Technik entwickeln, die es ermöglichen wird, eine riesige, unzureichend genutzte Ressource - archivierte klinische Proben - zu erschließen, um die der Krebsentwicklung zugrunde liegenden molekularen Veränderungen zu ermitteln. Bei jeder Operation werden formaldehydfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeproben für Diagnose und Nachsorge entnommen und das verbleibende Gewebe archiviert. Milliarden von Proben sind weltweit eingelagert und täglich kommen neue hinzu; die Fixierung verursacht jedoch Schädigungen, die besonders bei kleinen Materialmengen eine große Herausforderung für molekulare Analysen darstellen. Meine neue Technik, „OmniOmix“, wird zum ersten Mal die umfassende molekulare Charakterisierung kleiner FFPE-Zellklone ermöglichen, durch die gleichzeitige Extraktion und Analyse von Epigenom, genomischer DNA, Transkriptom, Proteom und mitochondrialer DNA. Diese vielschichtige Analyse von begrenztem Material hat damit das Potenzial, molekulare Mechanismen aufzudecken und Biomarker für die Krebs-Früherkennung zu identifizieren. Ich werde OmniOmix in Zelllinien entwickeln und in einer Kohorte von Brustkrebspatientinnen mit Keimbahnmutationen im BReast CAncer Gene 1 (BRCA1) validieren. BRCA1-Keimbahnmutationen im Brustkrebs schreiten häufig schnell voran, in der Regel ohne ein nachweisbares präinvasives Krebsstadium. Mein FFPE-basierter Ansatz wird die Rekonstruktion früher molekularer Ereignisse durch die Analyse von sorgfältig isoliertem Krebsgewebe mittels Laser-Capture-Mikrodissektion (LCM) ermöglichen. Für meine computergestützten Analysen werde ich alle verfügbaren Informationen kombinieren, um die Krebsentstehung zu rekonstruieren und so die frühesten Veränderungen zu identifizieren. Meine Erkenntnisse werden für die Diagnose und Behandlung von Frauen mit einem hohen Brustkrebsrisiko von entscheidender Bedeutung sein. Darüber hinaus wird mein OmniOmix-Ansatz auf andere Krebsarten und sogar andere Krankheiten anwendbar sein, und damit über die onkologische Forschung hinausgehen und die Grenzen des technisch Machbaren in der translationalen Genomik erweitern.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle