Entwicklung neuartiger Krebsimmuntherapien durch Entschlüsseln der molekularen und zellulären Mechanismen der T-Zell-Erschöpfung

• Antragsteller: Dr. David Digomann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568650851

Krebserkrankungen sind nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen weltweit und für fast ein Sechstel aller Todesfälle verantwortlich. In den letzten Jahrzehnten wurde durch die Implementierung von Immuntherapien ein wesentlicher Fortschritt in der Krebsbehandlung erzielt. Dennoch sind die Gesamterfolge bislang begrenzt, und es wird intensiv an weiteren Verbesserungen gearbeitet. Die überwiegende Mehrheit der aktuellen Immuntherapien zielt auf Immuncheckpoint-Proteine ab, um eine ausreichende Immunantwort wiederherzustellen. Ein anderer immuntherapeutischer Ansatz fokussiert sich direkt auf die Tumor reduzierenden Immunzellen. Hierbei werden tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) isoliert, expandiert, und teils genetisch modifiziert. Anschließen erfolgt die Reinfusion der Zellen, welche mit erhöhter Effektivität den Tumor bekämpfen. Diese sogenannte adoptive Zelltherapie (ACT) steckt noch in den Anfängen zum klinischen Einsatz und das Potenzial ist bei weitem noch nicht ausgeschöpft. Um die Zellen zu expandieren und ihre Persistenz im Patienten zu gewährleisten, nutzen die meisten Protokolle eine nicht-myeloablative lymphodepletierende Chemotherapie sowie hohe Dosen von Interleukin (IL)-2. Dies ist jedoch mit unerwünschten Nebenwirkungen und wirtschaftlichen Nachteilen verbunden. Ein weiterer entscheidender Faktor für eine schwache Immunantwort und das Versagen der ACT-Behandlung ist die Erschöpfung der T-Lymphozyten aufgrund der chronischen Aktivierung von CD8+ T-Zellen. Jüngste Daten aus dem Coukos-Labor stützen die Hypothese, dass TILs, die unter hoher Dosis von kanonischem IL-2 expandiert wurden, vorübergehend einen nicht-erschöpften, hochfunktionellen Effektorzustand erreichen. Ziel dieses Projekts ist es, ein tieferes Verständnis für diesen Effekt zu entwickeln. Zunächst werden wir ein CRISPR-Screening in Kombination mit Einzelzellsequenzierung durchführen. Dabei wird der Fokus auf epigenetischen Veränderungen liegen, die die IL-2-vermittelte Reprogrammierung im Kontext einer anhaltenden Antigenstimulation aufheben. Basierend auf diesen Ergebnissen sollen CD8+ T-Zellen genetisch so modifiziert werden, dass sie resistent gegen Erschöpfung sind und ein überlegenes antitumorales Effektorpotenzial aufweisen. Um das translationale Potenzial der besten Kandidaten zu bewerten, werden tumorreaktive humane TILs genetisch verändert und sowohl in-vitro (Erschöpfungsassay) als auch in-vivo in Patienten abgeleiteten Xenograft-(PDX)-Modellen getestet. Insgesamt erwarten wir, die molekularen Mechanismen der Reaktivierung von TILs während der IL-2-induzierten in-vitro-Expansion zu identifizieren und therapeutische Interventionen zu finden, die den IL-2-vermittelten Effekt nachahmen, aber gleichzeitig die erneute Erschöpfung der TILs nach Zelltransfer verhindern. Das Forschungsprojekt könnte eine kostengünstigere und effizientere ACT-Methode ermöglichen und unter Umständen zu einem neuen immunmodulierenden Medikament außerhalb des ACT-Bereichs führen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. George Coukos