Rolle von VAPA-vermittelten Membrankontaktstellen bei der Produktion von Lungensurfactant

• Antragsteller: Professor Dr. Matias Simons
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568716442

VAPA und VAPB, zwei in der ER-Membran ansässige Proteine, sind prominente Tethering-Proteine, die eine Schlüsselrolle bei der Bildung von Membrankontaktstellen (MCS) spielen. Sie fungieren über ihre Major Sperm Protein (MSP)-Domänen als allgemeine Rezeptoren für Hunderte von Proteinen, die ein sogenanntes FFAT-Motiv enthalten. Durch den Einsatz molekularer und zellulärer Ansätze haben wir und andere gezeigt, dass VAP-Interaktionen mit FFAT-haltigen Lipid-Transfer-Proteinen Membranen verankern und den Lipidtransport sowie metabolische Signalwege regulieren, wodurch essentielle homöostatische Funktionen der Zelle ermöglicht werden. Durch Exom-Sequenzierung haben wir kürzlich eine homozygote Nonsense-Mutation im VAPA-Gen (p.E12X) bei einem kindlichen Patienten aus unserer genetischen Poliklinik identifiziert. Der Patient zeigt als vorherrschendes Phänotyp eine progressive Surfactant-defiziente pulmonale Fibrose, was kritische Fragen zur Rolle von VAPA in der Lunge aufwirft. Daher wird das VAPA-SURF-Projekt in einen bisher unerforschten Zweig von VAP-vermittelten Kontaktstellen eintauchen, die möglicherweise entscheidend für die Bildung und Reifung von lamellaren Körpern (LBs) sind – spezialisierten Organellen in Alveolenzellen, die für die Produktion von Lungen-Surfactant verantwortlich sind. Diese LBs enthalten dicht gepackte Membranschichten, die reich an Surfactant-Lipiden sind. Allerdings ist weitgehend ungeklärt, wie neosynthetisierte Surfactant-Lipide, die sich entwickelnden LBs erreichen. Die Untersuchung der Rolle von VAPA in der LB-Biogenese könnte daher neue Einblicke in die molekularen Mechanismen des Surfactant-Stoffwechsels, der Lungenfunktion und -erkrankungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Bruno Mesmin, Ph.D.