Koordination von Proteinimport and Assembly von Proteinkomplexen durch die mitochondriale Präsequenztranslokase

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Becker
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568735694

Mitochondrien sind essentielle Zellorganellen, die von zwei Membranen umgeben sind. Sie spielen eine zentrale Rolle für den zellulären Energiestoffwechsel und für die Gesundheit der Organismen. Mitochondrien produzieren den Großteil des zellulären ATPs durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS). Die Atmungskette und die F1Fo-ATP Synthase bilden die OXPHOS Komplexe und sind Hauptbestandteile der mitochondrialen Innenmembran. Die meisten OXPHOS-Untereinheiten sind kernkodiert und werden im Cytosol als Vorstufenproteine mit spaltbaren amino-terminalen Präsequenzen hergestellt. Diese Signale sind wichtig für den Transport zu den Mitochondrien und vermitteln dort den Import über die mitochondriale Translokase der Außenmembran (TOM-Komplex) und über die Präsequenz-Translokase der Innenmembran (TIM23-Komplex). Der Präsequenz-Translokase-assozierte Motor (PAM) treibt unter ATP-Verbrauch den Import in die Matrix voran. Die Präsequenz wird abgespalten und die OXPHOS-Untereibauen bauen mit Partnerproteine die maturen Komplexe auf. Wie die OXPHOS-Untereinheiten von den Translokasen in den Assemblierungsprozess gelangen, ist weitestgehend unbekannt. Das Ziel des MitoAssembly-Projektes ist diese Wissenslücke zu füllen und die Mechanismen aufzuklären, die das dynamische Einschleusen der neu importierten OXPHOS-Komponenten in den Assemblierungsprozess vermitteln. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen eine unerwartete Rolle von TIM23/PAM Untereinheiten in diesem Prozess und damit einen Link zwischen Proteinimport und Assemblierung der OXPHOS-Komponenten auf. In diesem Projekt werden wir genetische, proteomische, biochemische und biophysikalische Ansätze kombinieren, um die folgenden Ziele zu erreichen: i) Identifizierung der TIM23/PAM Komponenten, die an der Koordination von Import und Assembly von OXPHOS Untereinheiten beteiligt sind. ii) Screening nach weiteren Faktoren, die an der Kopplung von Import und Assembly involviert sind. iii) Charakterisierung der molekularen Mechanismen, über die TIM23/PAM-Komponenten mit der Assemblierung von OXPHOS-Untereinheiten verknüpft sind. iv) Untersuchung der Regulation dieser Mechanismen, um Import und Assembly von OXPHOS-Untereinheiten an den Bedarf der Zelle anzupassen. Unsere Forschungsarbeiten werde neue Einblicke in die molekularen Mechanismen aufdecken, die der Bildung von OXPHOS zugrunde liegen. Diese Entdeckungen können eine wichtige Rolle für das Verständnis von neurodegenerativen Erkrankungen, Alterung und Cancer bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Raffaele Ieva; Dr. Elisabetta Mileo