Beitrag der Mikroglia-Mikrobiom-Interaktion zur Mikrothrombenbildung beim ischämischen Schlaganfall

• Antragstellerin: Dr. Corinne Benakis
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568738346

Die Erholung nach einem ischämischen Schlaganfall wird häufig durch verzögerten Zelltod in der perilesionalen Region – der sogenannten Penumbra – beeinträchtigt, selbst wenn die zerebrale Durchblutung erfolgreich wiederhergestellt wurde. Die Mechanismen dieser sekundären neuronalen Degeneration sind bislang nur unzureichend verstanden und stellen ein wesentliches Hindernis für eine verbesserte Schlaganfallbehandlung dar. Ergebnisse von Partner 1 (Dr. Igor Khalin, Frankreich) zeigen, dass Mikrothromben in penumbralen Mikrovesseln mit einer lokalen Störung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und einer räumlich begrenzten Aktivierung von Mikrogliazellen einhergehen. Mikroglia in der Nähe der Thromben zeigen reaktive Phänotypen, während entferntere Zellen im Ruhemodus verbleiben. Dies deutet darauf hin, dass Mikrothrombosen lokal Mikroglia-Aktivierung auslösen und so zur Schädigung beitragen. Eine innovative Erweiterung dieser Hypothese ergibt sich aus neueren Erkenntnissen, die das Darmmikrobiom als wichtigen Regulator der zerebrovaskulären Gesundheit und Krankheit identifizieren. Es ist belegt, dass mikrobiota-abgeleitete Metaboliten sowohl die Integrität der BHS als auch die Funktion der Mikroglia modulieren. Partner 2 (Dr. Corinne Benakis, Deutschland) konnte zeigen, dass eine präventive Modulation des Mikrobioms vor dem Schlaganfall ein antiinflammatorisches Immunprofil fördert und die funktionelle Erholung verbessert. Im Gegensatz dazu kann ein Schlaganfall zu einer tiefgreifenden Veränderung der Darmmikrobiota führen, die über gestörte Immun- und Entzündungsprozesse entlang der Darm-Hirn-Achse zusätzliche Gewebeschäden im Gehirn begünstigt. Diese Befunde legen nahe, dass Veränderungen des Mikrobioms die mikrovaskuläre Pathologie und die sekundäre Neurodegeneration nach einem Schlaganfall beeinflussen könnten. Das Projekt MICROStroke untersucht, wie Mikrothrombosen, BHS-Dysfunktion und Mikroglia-Aktivierung miteinander interagieren und wie das Darmmikrobiom diese Prozesse moduliert. Konkret werden wir Folgendes näher betrachten: Mikrothrombus-assoziierte BHS-Störungen und Mikroglia-Phänotypen mittels spatialer Transkriptomik und Bildgebung charakterisieren; den Einfluss mikrobieller Metaboliten auf Mikroglia, BHS-Integrität und Thrombosebildung analysieren; Langzeitwirkungen thrombus-assoziierter Mikroglia auf die Schlaganfall-Erholung durch gezielte Modulation des Mikrobioms und der Mikroglia untersuchen. Diese interdisziplinäre Zusammenarbeit vereint die Expertise in Mikrothrombose und BHS-Bildgebung (Partner 1) mit Mikrobiom- und Mikrogliaforschung (Partner 2). Durch modernste Methoden wie Zwei-Photonen-Mikroskopie, spatialer Transkriptomik und mikrobieller Manipulation etabliert MICROStroke ein neuartiges Konzept, in dem das Mikrobiom als modulierbarer Faktor postrekanalisationsbedingter Mikrothrombosen betrachtet wird. Ziel ist die Identifikation neuer Therapieansätze zur Förderung der neurovaskulären Erholung nach Schlaganfall.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Igor Khalin, Ph.D.