Immunregulatorische Kontrolle von Mikroglia-Zellen in neurodegenerativen und neuroinflammatorischen Erkrankungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Deborah Kronenberg-Versteeg; Dr. Andreas Wild
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568748794

Neurodegenerative oder neuroinflammatorische Erkrankungen wie Morbus Alzheimer (AD) oder Multiple Sklerose (MS) sind schwerwiegende Krankheiten, deren Häufigkeit aufgrund der allgemeinen Alterung der Gesellschaft stetig zunimmt. Apolipoprotein E (APOE) ist der wichtigste genetische Risikofaktor für die späte Alzheimer-Krankheit (AD), wobei das APOE4-Allel das größte Erkrankungsrisiko birgt und APOE2 im Vergleich zum häufigsten APOE3-Allel mit einem geringeren Risiko verbunden ist. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass der APOE4-Genotyp zu einer beeinträchtigten Antigenpräsentation in Mikroglia führt, was für die Entwicklung geeigneter funktioneller Reaktionen auf die sich entwickelnde Krankheitspathologie von entscheidender Bedeutung sein und eine Verbindung zu neuroinflammatorischen Prozessen darstellen könnte. Arbeiten aus unseren eigenen Labors haben gezeigt, dass CD83 ein wichtiges regulatorisches Molekül mit immunmodulatorischen Fähigkeiten bei neuroinflammatorischen Zuständen ist. Humane scRNA-Seq Daten aus ROSMAP zeigten eine APOE-Allel-abhängige differentielle Genexpression von CD83, ein Befund, den wir in iPSC-Mikroglia (iMG) bestätigen konnten. Da CD83 auch MHC-II auf Antigen-präsentierenden Zellen stabilisiert, schlagen wir einen Feedbackloop zwischen APOE4, CD83 und HLA-DR vor, die die mikrogliale Aktivierung als Reaktion auf die sich entwickelnde Pathologie und damit den Schweregrad von Alzheimer und MS entscheidend beeinflusst. Wir werden die Auswirkungen des APOE-Allels auf die Expressionskinetik von CD83 und HLA in iMG als Reaktion auf Entzündungsreize und Amyloid-Beta-Oligomere untersuchen. Darüber hinaus planen wir, das Zusammenspiel zwischen APOE-Isoformen und CD83 in organotypischen Mäusegehirnschnitten auf die Amyloidablagerung und die Ausbreitung der Pathologie zu untersuchen. Schließlich werden wir die Auswirkungen der CD83-Deletion in einem In-vivo-Modell für Alzheimer sowie die Auswirkungen von APOE4 in einem MS-Modellsystem testen. Darüber hinaus deuten unsere vorläufigen Daten darauf hin, dass die lösliche Isoform (sCD83) tiefgreifende immunmodulatorische und krankheitsmodifizierende Wirkungen in einem Mausmodell für autoimmune Entzündungskrankheiten hat. In diesem Projekt wollen wir die Wirkung der sCD83-Behandlung auf die Mikrogliafunktion sowie die Entwicklung der neuroinflammatorischen und Amyloid-Pathologie aufklären, um seine Wirksamkeit als potenziellen neuen therapeutischen Weg für MS bzw. Alzheimer zu bewerten. Wir werden auch untersuchen, ob sCD83 im Liquor von Patienten als prognostischer Marker für diese Krankheiten verwendet werden kann. Insgesamt wird dieses Projekt zu unserem Verständnis der immunregulatorischen Funktion der APOE-CD83-HLA-Signalachse beitragen und Einblicke in eine mögliche therapeutische Intervention von sCD83 bei neurodegenerativen und neuroinflammatorischen Erkrankungen geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen