Zelluläre Homöostase und Cholesterolregulation durch den Transporter Dispatched

• Antragsteller: Professor Dr. Kay Grobe
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568781320

Das Transmembranprotein Dispatched (Disp1 bei Wirbeltieren und dDisp bei Insekten) spielt eine wesentliche Rolle im ersten Schritt der Hedgehog (Hh)-Signalübertragung, indem es C-terminal cholesteryliertes Hh aus der Plasmamembran (PM) von Hh produzierenden Zellen herauslöst. Zusätzlich zu dieser etablierten Disp-Funktion haben wir kürzlich herausgefunden, dass Disp1 auch freies (nicht verestertes) PM-Cholesterol von menschlichen Zellen auf lösliche extrazelluläre High-Density-Lipoprotein (HDL)-Akzeptoren überträgt. Infolgedessen reichern Disp1-defiziente menschliche Zellen freies Cholesterol an und regulieren die Expression aller relevanten Gene, die an der Cholesterolaufnahme oder -biosynthese beteiligt sind, stark herunter. Diese neu entdeckte nicht-kanonische Funktion von Disp1 als Hauptexporteur von freiem PM-Cholesterol wirkt sich auf mehrere Aspekte des Zellverhaltens aus: Unsere vorläufigen transkriptomischen Daten deuten auf eine stark veränderte Expression mehrerer Gencluster hin, die mit der Mitochondrienfunktion und oxidativem Stress in Zusammenhang stehen. Wir werden modernste biochemische und zellbiologische Verfahren sowie Drosophila-Genetik einsetzen, um nachzuweisen, dass Disp die Zellphysiologie unabhängig von seiner bekannten Rolle bei der Regulierung des Hh-Signalwegs beeinflusst, was äußerst relevante Auswirkungen auf die (Patho-)Physiologie des Menschen haben könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Pascal Thérond, Ph.D.