Entschlüsselung der Verbindung zwischen Stoffwechsel und endozytischem Transport

• Antragstellerin: Professorin Anja Zeigerer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568814450

Neueste Forschung hat gezeigt, dass der endozytische Transport entscheidend für die Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostase ist. Er ist verantwortlich für die Sortierung und Verteilung von Signalrezeptoren, Membrantransportern, Hormonen und anderen Liganden zwischen der Plasmamembran und verschiedenen intrazellulären Kompartimenten. In der Leber erfassen Hepatozyten Nährstoffsignale und verarbeiten diese Informationen umgehend intrazellulär. Dies ist besonders wichtig während der Übergangsphase von Fasten zu Nahrungsaufnahme, da der Glukose- und Fettstoffwechsel streng reguliert werden muss. Als Reaktion auf Fasten reguliert die Leber Glukagon gesteuerte Prozesse hoch; als Reaktion auf Nahrungsaufnahme reguliert sie Insulin gesteuerte Prozesse hoch. Leber-Endosomen ermöglichen diese schnellen Reaktionen, indem sie das Plasmamembran Proteom und die nachfolgende Signalgebung innerhalb weniger Minuten nach Nahrungsaufnahme regulieren. Welche molekularen Mechanismen den endosomalen Reaktionen auf Nährstoffsignale zugrunde liegen, ist jedoch noch wenig erforscht. Wir und andere haben kürzlich mehrere endo-lysosomale Proteine, darunter Rab5, Rab24 und Vps37a, als wichtige Regulatoren metabolischer Signale identifiziert. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass Fasten- und Nahrungsaufnahme-Signale eine räumliche und zeitliche Reorganisation des endo-lysosomalen Systems der Leber induzieren. Spezifische Phosphoinositid-Kinasen und -Phosphatasen lokalisieren sich an Endosomen und rekrutieren Recyclingkomplexe. Dies wiederum erhöht den Transport metabolischer Transporter und Rezeptoren zur Plasmamembran, die während der Nahrungsaufnahme genutzt werden. Hier schlagen wir vor, die verantwortlichen Signale und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu analysieren. Insbesondere planen wir folgende Untersuchungen: 1) Identifizierung von physiologischen endo-lysosomalen Veränderungen während des Übergangs vom Fasten zur Nahrungsaufnahme in der Leber, 2) Identifizierung von hormonellen und ernährungsbedingte Signalen, die die Bildung von Phosphoinositiden als Anker für ihre Membranumverteilung regulieren, und 3) Untersuchung der Rolle des wichtigste Recyclingkomplexes, Retromer, beim Fasten und bei der Wiederaufnahme von Nahrung sowie bei metabolischen Lebererkrankungen. Wir verwenden in-vivo-Mausmodelle und primäre, polarisierte Maushepatozyten, um proteomische und metabolomische Veränderungen mit physiologischen, biochemischen, zellbiologischen und computergestützten Methoden zu analysieren. Da sich dieses Projekt an einer spannenden neuen Schnittstelle zwischen Leberstoffwechsel und endozytischem Transport befindet, bietet unser umfassender, multidisziplinärer Ansatz das Potenzial, neue Mechanismen und Akteure zu identifizieren, die an den physiologischen Reaktionen auf Fasten und Nahrungsaufnahme beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Dr. Jerome Gilleron