Aufklärung der Hauptrolle des Minor-Spleißens während der Neuroentwicklung in Gesundheit und Krankheit.

• Antragstellerin: Dr. Oriane Mauger, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568819061

Alternatives Spleißen prägt die molekulare Identität von Zellen während der Gewebeentwicklung maßgeblich. Es ist insbesondere für die Entwicklung des zentralen Nervensystems entscheidend, um verschiedene Prozesse wie den Umsatz neuronaler Vorläuferzellen, neuronale Differenzierung oder Spezifizierung sicherzustellen. Zwei große ribonukleoproteische Komplexe führen das Spleißen durch, das Haupt- und das Minor-Spliceosom. Ersteres ist für die überwiegende Mehrheit der Introns zuständig, letzteres für nur etwa 850 Minor-Introns. Jüngste Erkenntnisse tendieren dazu, dieses Dogma zu überdenken: Die Expression eines breiten Repertoires an snRNA-Varianten – die ursprünglich als redundant galten – würde tatsächlich die Anzahl der Haupt-Spliceosom-Einheiten vervielfachen, die subtile Unterschiede in der Substratspezifität der Prä-mRNA aufweisen könnten. Somit könnte das Minor-Spliceosom eine extreme Form solcher varianten Spliceosomen darstellen. Diese neue Sichtweise wird durch die bahnbrechende Entdeckung pathogener Varianten in immer mehr snRNA-Genen gestützt, die alle schwere neurologische Entwicklungsstörungen verursachen, ohne dass bisher ein klares Verständnis der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen besteht. Hier möchten wir die Untersuchung sehr seltener genetischer Syndrome der mikrozephalen osteodysplastischen Wachstumsrestriktion, die durch Mutationen in der U4atac-snRNA-Komponente des Minor-Spliceosoms verursacht werden, nutzen, um die Spleißspezifitäten der neuronalen Differenzierung zu untersuchen. Unsere vorläufigen Daten zeigen bereits, dass eine Dysfunktion von U4atac sowohl zu Minor- als auch zu Haupt-Spleißveränderungen führt, was die Bedeutung der Homöostase des Spliceosom-Repertoires verdeutlicht. Um dieses Projekt anzugehen, werden wir eine Reihe komplementärer Modelle verwenden, darunter von menschlichen iPSC abgeleitete Neuronen, Zebrafische, Mäuse sowie transkriptomische und proteomische Ansätze, um 1) das Expressionsmuster und die Aktivität der Spliceosomen während der Neuroentwicklung zu untersuchen; 2) die Folgen der Dysfunktion des Minor-Spleißens von der molekularen bis zur zellulären und Gewebeebene; 3) die Spleißveränderungen, die am meisten zur Mikrozephalie beitragen, und ob sie rückgängig gemacht werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen: Dr. Marion Delous, Ph.D.; Professorin Sylvie Mazoyer, Ph.D.