Rekonstruktion metabolischer Netzwerke aus Transkriptom-Daten: Ein Zugang zum Verständnis der Schicksalskontrolle durch den Metabolismus im Epiblast

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Ines Hellmann; Antonio Scialdone, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568872478

Transkriptomdaten verschiedener Entwicklungsstadien haben das Verständnis der menschlichen Entwicklung auf zellulärer Ebene wesentlich vorangebracht. Eine zentrale Herausforderung bleibt jedoch die Interpretation von Omics Daten in Hinsicht auf ihre biologische Funktion. Im Rahmen des hier vorgeschlagenen Projektes, wollen wir ein Konzept entwickeln, um aus solchen Omics Daten von geprimten und naiven Stammzellen metabolische Netzwerke abzuleiten. Das Konzept haben wir in einem biorxiv Manuskript beschrieben, in dem wir zeigen, dass die Gewichtung von Genen basierend auf metabolischen Netzwerken entscheidende metabolische Merkmale von Stammzellpopulationen identifizieren kann. Aufbauend darauf beabsichtigen wir, metabolische und genregulatorische Netzwerke zu integrieren, um den Einfluß des Metabolismus auf Entscheidungen über das Zellschicksal zu bestimmen. Um dieses Ziel zu erreichen, verfolgen wir drei zentrale Ansätze. 1) Zuerst, werden wir Transkriptom- und Proteom-Daten von geprimten und naiven PSCs von Menschen und Javaneraffen erheben, um darauf basierte metabolische Netzwerke zu inferieren. Die daraus geschätzte Information über die evolutionäre Konservierung wird uns Aufschluß über die Robustheit der geschätzten metabolischen Netzwerke geben. 2) Im zweiten Ansatz werden wir eine Strategie entwickeln Informationen aus genregulatorischen Netzwerken (GRNs) in die Inferenz von metabolischen Netzwerken zu integrieren. Dies umfasst die Analyse von Einzelzellmultiome-Daten zur Identifikation zentraler Gene, gefolgt von der Rekonstruktion von GRNs mithilfe eines neuen Algorithmus. GRNs werden uns erlauben, neben aktiven Stoffwechselwegen, auch aktive Signalwege zu identifizieren und vorherzusagen, wie Perturbationen bestimmter Schlüsselgene den Metabolismus beeinflussen. 3) Schließlich validieren wir die metabolischen Netzwerke experimentell, indem wir gezielt metabolische Reaktionen in von Menschen und Javaneraffen abgeleiteten Stammzellen stören. Unser Projekt vereint Expertise aus der Stammzellbiologie, der Evolutions- und Entwicklungsbiologie im Vergleich zwischen Menschen und Javaneraffen, der Berechnung metabolischer Netzwerke sowie der Einzelzell-basierten Inferenz der Regulation des Zellschicksals, um neue Erkenntnisse für die Entwicklungsbiologie zu gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Laurent David; Damien Eveillard